Orsakar jag oönskade graviditeter?

För någon vecka sedan skrev jag ihop ett manus till en debattartikel, där jag beskrev det åldersspecifika samband mellan könskvoter för antibiotikabehandling och sjukhusvård för vissa kategorier av infektionsdiagnoser som jag skrivit litet om tidigare, senast i förra inlägget, och jag hävdade att det kanske vore intressant att ordna en registerstudie för att testa hypotesen att p-pilleranvändning kunde bidra till kvinnlig översjuklighet i vissa åldersgrupper. Dessutom argumenterade jag för att ett sådant samband kunde ha viss biologisk rimlighet, med hänvisning till fynd hos (Scanlan m.fl. 1995) om reducerad aktivitet av naturliga mördarceller (NKA) bland p-pilleranvändare jämfört med andra kvinnor.

Jag skickade manuset till Läkartidningen. Någon publicering där blir det dock inte. De hänvisade för det första till att det skulle riskera att skrämma upp kvinnor så att de slutade med sina p-piller. Sedan påtalade de att sådana registerstudier jag föreslog ändå inte skulle ha något större evidensvärde, eftersom de skulle vara så behäftade med confounders. Slutligen påstod de att hypotesen skulle vara teoretiskt orimlig, och här hänvisade de till forskning från Andreas Madestam.

Ja, jag kan ju inte säga att det är uteslutet att vissa p-pillerätande kvinnor skulle ha blivit uppskrämda och slutat med pillren. Dock gjorde jag inte anspråk på att ha någon nämnvärd evidens för hypotesen i dagsläget, och – till skillnad från tidigare uppmärksammade larm om samband med blodproppar – handlade det inte om att kvinnor skulle falla ned döda eller få obotliga skador till följd av pillren, utan om att de skulle kunna få några fler dagar med förkylningar, influensor och liknande. Det skulle vara ett problem på samhällsnivå mer än på individnivå – sjukdomarna är generellt relativt lindriga, men eftersom de är mycket vanliga och det är en mycket stor andel av de fertila kvinnorna som äter p-piller skulle även en liten relativ incidensökning kunna leda till en betydande samlad sjukdomsbörda.

När riskökningen för blodproppar vid p-pilleranvändning (som är mycket liten i absoluta tal hos i övrigt friska kvinnor) kommer på tal brukar det för övrigt vara någon som framhåller att riskökningen är större vid graviditet. Ett analogt resonemang kunde kanske föras här: även om p-piller kanske ökar frekvensen av vissa luftvägsinfektioner medför både graviditet och den efterföljande kontakten med småbarn under flera års tid (om graviditeten fullföljs) en större börda av mer frekventa eller förvärrade infektioner (kvinnor som är gravida i andra eller tredje trimestern räknas numera till riskgrupperna för influensavaccination i Sverige). Å andra sidan kan man förstås hävda att mer relevant att jämföra med alternativa preventivmetoder än med graviditet.

Problem med confounders finns mer eller mindre i alla epidemiologiska studier, och ofta förmedlas dessvärre tolkningar av orsakssamband från sådana studier okritiskt via massmedia. Jag är medveten om att en enstaka registerstudie inte ensam skulle kunna ge stark evidens för att p-piller påverkar infektionssjukligheten. Dock skulle uppgifterna i läkemedels- och slutenvårdsregistret i detta fall kunna användas för att testa orsakssamband utifrån vissa av de s.k. Bradford Hill-kriterierna (Hill 1965): det skulle t.ex. gå att titta på styrkan hos ett eventuellt samband mellan p-piller och infektionssjuklighet, på temporaliteten (ökar infektionssjukligheten efter att kvinnorna börjat med p-piller, minskar den igen efter att de slutat?) och specificiteten (om sambandet vore specifikt för behandling och vård som riktas mot infektioner som kan kopplas till reducerad NKA). En dansk registerbaserad kohortstudie som testat samband mellan MPR-vaccination av småbarn och sjukhusvård för vissa infektionssjukdomar, bl.a. övre luftvägsinfektioner, virus- och bakterieorsakade lunginflammationer och meningit, och inte kunnat hitta några samband, har i SBU:s litteraturgenomgång om vacciner till barn tillskrivits medelhögt bevisvärde (SBU 2009, 351). Finns det skäl att tro att problemet med confounders skulle vara större om man gjorde en studie med liknande upplägg för att testa samband mellan p-pilleranvändning och i stort sett samma sjukdomsdiagnoser bland kvinnor i fertil ålder? Vissa tänkbara confounders, som kontakt med småbarn (i den mån man inte skulle kunna justera för faktorer som är relaterade till detta), kunde kanske väntas verka snedvridande på ett sätt som skulle innebära underskattning av eventuella positiva samband mellan p-piller och infektioner.

Andreas Madestam, som de alltså hänvisade till, är en nationalekonom som är verksam vid Stockholms universitet. Den enda forskning av honom som handlar om p-piller som jag kan hitta handlar om barn till kvinnor i Sverige som fått möjlighet till subventionerade p-piller (se hans SU-sida för översikt): han påvisar vissa positiva hälsoutfall hos dessa barn, som lägre förekomst av låg födelsevikt och lägre dödlighet i plötslig spädbarnsdöd. Jag kan inte se att det finns något i hans och hans medarbetares forskning som på något sätt är relevant för hypotesen att p-pillerätande kvinnor skulle drabbas av ökad sjuklighet i vissa infektioner.

Om p-piller skulle ha negativa effekter på NKA behöver det dock inte förklara alla könsskillnader i infektionssjuklighet i p-pillerätande åldersgrupper. I (Yovel, Shakhar, och Ben-Eliyahu 2001) påvisades reducerad NKA även hos menstruerande kvinnor i åldern 20–29 år jämfört med jämnåriga män. Kvinnor som åt p-piller hade lägst NKA, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med menstruerande kvinnor. En studie från 2012 visade på en översjuklighet för luftvägsinfektioner även bland unga japanska kvinnor (Eshima m.fl. 2012). Eftersom andelen p-pilleranvändare är mycket låg i Japan (WHO 2013), samtidigt som Japan är ett rikt samhälle med låga födelsetal (vilket innebär att det kanske inte är plausibelt att sjukligheten där, till skillnad från i Sverige, förklaras av hög kontakt med småbarn), skulle det kunna tala emot att p-piller är en avgörande faktor för översjukligheten. Om det sedan är en bidragande faktor vet vi inte, och vi lär som sagt inte få reda på det heller.

Referenser

Eshima, Nobuoki, Osamu Tokumaru, Shohei Hara, Kira Bacal, Seigo Korematsu, Shigeru Karukaya, Kiyo Uruma, Nobuhiko Okabe, och Toyojiro Matsuishi. 2012. ”Age-Specific Sex-Related Differences in Infections: A Statistical Analysis of National Surveillance Data in Japan”. PLoS ONE 7. doi:10.1371/journal.pone.0042261.

Hill, Austin Bradford. 1965. ”The Environment and Disease: Association or Causation?” Proceedings of the Royal Society of Medicine 58: 295–300. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1898525.

SBU. 2009. Vacciner till barn : skyddseffekt och biverkningar : en systematisk litteraturöversikt. http://www.sbu.se/upload/Publikationer/Content0/1/Vaccination_2009/Vacciner%20till%20barn_fulltext.pdf.

Scanlan, James M., James J. Werner, Rebecca L. Legg, och Mark L. Laudenslager. 1995. ”Natural Killer Cell Activity is Reduced in Association with Oral Contraceptive Use”. Psychoneuroendocrinology 20: 281–287. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7777656.

WHO. 2013. World Contraceptive Patterns 2013. http://www.un.org/en/development/desa/population/publications/family/contraceptive-wallchart-2013.shtml.

Yovel, Galit, Keren Shakhar, och Shamgar Ben-Eliyahu. 2001. ”The Effects of Sex, Menstrual Cycle, and Oral Contraceptives on the Number and Activity of Natural Killer Cells”. Gynecologic Oncology 81: 254–262. doi:10.1006/gyno.2001.6153.

Minskad ökning

I förra inlägget skrev jag om det tekniska trassel jag råkade ut för när jag skulle hämta data om slutenvårdade för 2012 från Socialstyrelsens nya webbgränssnitt (Socialstyrelsen 2014). Men hur var det med själva det ämne jag tänkt skriva om, nämligen frågan om ökningen av influensa och lunginflammation bland yngre som rapporterades för 2011 fortsatt 2012? Nedanstående diagram visar ålders- och könsspecifika antal vårdtillfällen i dessa diagnoser (ICD-10 J09–J18) i relation till folkmängden 2012 och 2011 jämfört med 2010.

Influensa/lunginflammation Sverige 2012 och 2011 vs 2010 Diagrammet visar åldersspecifika antal vårdtillfällen i relation till folkmängden 2012 och 2011 jämfört med 2010 bland kvinnor och män i Sverige. Se huvudtext för källhänvisning och förklaring.

Vi ser att den kraftiga ökningen 2011 i åldersgrupperna mellan 10 och 50 år, speciellt mellan 15 och 40 år, inte blev bestående 2012. Däremot skedde det en i relativa tal mindre kraftig ökning i åldersgrupperna över 50 år. Det senare kan vara relaterat till den höga aktiviteten av influensa A(H3N2) i början av 2012, som sannolikt också förklarar den sänkning av kvinnornas medellivslängd som rapporterades för detta år. Den 1 november 2012 argumenterade jag för att hög aktivitet av Mycoplasma pneumoniae, en bakterie som ofta ger upphov till lunginflammation bland yngre personer, är en trolig förklaring till ökningen 2011. Diagrammet nedan visar antal vårdtillfällen i relation till folkmängden 2010–12 i specifika diagnoser på tredjepositionsnivå i ICD-10 (den mest detaljerade nivå som finns tillgänglig via (Socialstyrelsen 2014)) inom åldersgruppen 15–39 år.

Subkoder influensa/lunginflammation 15--39-åringar Sverige 2010--12 Diagrammet visar antal vårdtillfällen i relation till folkmängden 2010–12 för subkoder för influensa/lunginflammation bland kvinnor och män i åldersgruppen 15–39 år i Sverige. Se huvudtext för källhänvisning och förklaring och tabell för förklaring av koderna.
Koder för influensa/lunginflammation i ICD-10
Kod Beskrivning
J09 Influensa orsakad av identifierat ”fågelinfluensavirus” (i praktiken A(H1N1)pdm09).
J10 Influensa orsakad av annat identifierat influensavirus.
J11 Influensa orsakad av oidentifierat influensavirus.
J12 Lunginflammation orsakad av virus.
J13 Lunginflammation orsakad av Streptococcus pneumoniae.
J14 Lunginflammation orsakad av Haemophilus influenzae.
J15 Lunginflammation orsakad av andra/ospecificerade bakterier.
J16 Lunginflammation orsakad av andra specificerade infektiösa organismer.
J17 Lunginflammation vid vissa andra sjukdomar.
J18 Lunginflammation, ospecificerad.

Vi ser att J15, som ökade kraftigt 2011, minskade nästan tillbaka till 2010 års nivåer 2012. Denna kod innefattar lunginflammation orsakad av Mycoplasma pneumoniae (J15.7), vilket stämmer överens med förklaringen jag angav i inlägget 2012. Även J18 uppvisade en ökning 2011 och minskning 2012: det skulle kunna bero på att en del fall av Mycoplasma pneumoniae rapporteras utan att mikroorganismen specificeras och då hamnar under denna kod.

Jag har t.ex. den 25 augusti 2013 skrivit om ett avvikande mönster för infektionsrelaterad sjuklighet bland ungdomar och yngre vuxna, som innebär en högre risk för kvinnor relativt män än i andra åldersgrupper. När det gäller hela gruppen av influensa och lunginflammation är könsskillnaderna i sjukhusvård små i åldersgrupperna under 55 år, men i högre åldersgrupper har män klart högre incidens. Eftersom risken att behöva sjukhusvård för dessa tillstånd är starkt relaterad till stigande ålder ger åldersstandardiserade tal för hela åldersspannet ofta en bild av att manligt kön är en riskfaktor.

Avsaknaden av könsskillnader för hela diagnosgruppen bland yngre vuxna kan i sin tur maskera könsskillnader när det gäller olika subgrupper av denna. Nedanstående diagram visar kvoten mellan kvinnors och mäns antal vårdtillfällen per invånare i åldersgruppen 15–39 år för de olika subkoderna över perioden 2010–12 (data över folkmängden tillgängliga via (SCB 2014)). En del av subkoderna är ovanliga, vilket kan medföra slumpmässiga variationer, och jag har beräknat 95-procentiga konfidensintervall, som också visas i diagrammet1.

Incidenskvot kvinnor/män subkoder influensa/lunginflammation 15--39-åringar Sverige 2010--12 Diagrammet visar antal vårdtillfällen i relation till folkmängden 2010–12 för subkoder för influensa/lunginflamation bland kvinnor i förhållande till män, med 95-procentiga konfidensintervall för kvoterna, i åldersgruppen 15–39 år i Sverige. Se huvudtext för källhänvisning och förklaring och tabell för förklaring av koderna.

Det går inte att hitta någon skillnad för de koder som innefattar bakteriell lunginflammation (J13–J15) eller ospecificerad lunginflammation (J18), som sannolikt till största delen är bakteriell. Dock finns ett mönster med kvinnlig överrisk för de tre koderna för influensa (J09–J11) – även om konfidensintervallet överlappar 1 för J11 – och även virusorsakad lunginflammation (J12), även om antalet fall för den sista koden är litet. Den 22 juli 2010 visade jag på en överrisk för yngre kvinnor, jämfört med jämnåriga män, för sjukhusvård för övre luftvägsinfektioner, som säkert också till största delen är virusorsakade. Det kan tyda på att kvinnligt kön är en riskfaktor för svårartade virusinfektioner i luftvägarna i yngre åldersgrupper. En förklaring till det, som jag var inne på i inlägget från förra året, är att kvinnor skulle ha lägre aktivitet av naturliga mördarceller (som bl.a. kan förstöra celler infekterade med virus mot vilka vi saknar specifik immunitet), vilket skulle kunna förvärras av användning av p-piller. En annan hypotes, som framkastats när det gäller influensa, är ökat inflammatoriskt svar hos kvinnor, något som kan medföra effektivare bekämpning av infektioner men även få skadliga effekter om det är alltför starkt (Robinson m.fl. 2011).

Referenser

Robinson, Dionne P., Maria E. Lorenzo, William Jian, och Sabra L. Klein. 2011. ”Elevated 17β-Estradiol Protects Females from Influenza A Virus Pathogenesis by Suppressing Inflammatory Responses”. PLoS Pathogens 7. doi:10.1371/journal.ppat.1002149.

SCB. 2014. ”SCB Befolkningsstatistik, Tabeller och diagram”. http://www.scb.se/sv_/Hitta-statistik/Statistik-efter-amne/Befolkning/Befolkningens-sammansattning/Befolkningsstatistik/25788/25795/.

Socialstyrelsen. 2014. ”Statistikdatabas för diagnoser i slutenvård”. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/diagnoserislutenvard.


  1. Det bryter strängt taget mot antagande om oberoende observationer, då en person som haft ett vårdtillfälle kan ha ökad risk för ytterligare vårdtillfällen (och data över unika personer över år går inte att ta fram via statistikdatabasens webbgränssnitt). Dock tycks det inte bli någon allvarlig snedvridning, då antalet patienter för de olika subkoderna 2012 i regel inte var mer än ca 10 procent lägre än antalet vårdtillfälllen.

Social bugg

Jag har länge tänkt göra en uppföljning till det jag skrev den 1 november 2012, för att se om trenden med en plötslig ökning av vårdade för influensa och lunginflammation, speciellt bland unga, i Sverige 2011 bröts 2012. Socialstyrelsen har emellertid dröjt med att lägga ut uppgifter för slutenvårdsdiagnoser i statistikdatabasen (Socialstyrelsen 2014). I går fick jag se att de till slut gjort det: det verkar som anledningen till fördröjningen är att de utarbetat ett nytt webbgränssnitt för databasen. Detta är välkommet eftersom det innebär att man slipper osäker och klumpig insticks-Java, som tidigare krävdes. Dock fick jag erfara att gränssnittet fortfarande är en aning buggigt.

Det problem jag råkade ut för är relaterat till Unicode, som är en standard som används för teckenhantering i moderna datorsystem, och som har ambitionen att inkludera nutida och historiska skriftsystem från hela världen, typografiska och matematiska symboler etc. Tecknen indelas i 17 plan, som vart och ett har plats för 216=65536 tecken. De mest använda tecknen, både i västerländska och österländska skriftsystem, finns i det nedersta planet, Basic Multilingual Plane (BMP), och många av de övre planen är för närvarande odefinierade (och de olika Unicodeteckensnitt som finns tillgängliga har generellt inte glyfer utritade ens för alla teckenpositioner som är definierade för synliga tecken). Det finns vidare olika teckenkodningar, som anger vilka bitsekvenser som skall representera de olika tecknen i Unicode. En sådan kodning är UTF-8, som har blivit mer eller mindre standard på webben och inom t.ex. Linux och använder mellan en och tre byte (8-bitarssekvenser) för varje tecken i BMP. UTF-16 är en annan kodning, som är vanligt förekommande i Windows och använder två byte för varje tecken i BMP. Båda kodningarna använder fyra byte för de mindre vanliga tecknen i de övre planen.

UTF-16 kan vidare använda sig av antingen little endianness (LE) eller big endianness (BE). Denna terminologi är inspirerad av en episod i Gullivers resor, där det skildras hur två önationer bråkar om man skall knäcka äggen i den tjockare eller smalare änden, och de som förespråkar det förra kallas big endians. I datorsammanhang innebär LE att den minst signifikanta byten i ett ord (t.ex. ett tecken kodat med två byte i UTF-16) kommer först (som om man t.ex. skulle skriva ental före tiotal), och BE innebär att den mest signifikanta byten kommer först (som i vårt vanliga decimalystem). Vilket system som används i en fil kodad med UTF-16 anges med en byte order mark (BOM) i början av filen, men om ingen sådan finns säger standarden att programmet skall anta BE.

När jag nu sparade ned textfiler från (Socialstyrelsen 2014) var det flera olika program som inte visade dem korrekt, bl.a. Vim och Gnumeric under Linux. Det visade sig bero på att de sparats med UTF-16LE utan att någon BOM infogats i början av filen. Kanske är Windowsprogram bättre på att tolka sådana filer automatiskt, eftersom de ofta använder UTF-16LE som standard, vilket skulle kunna förklara att folket på Socialstyrelsen, som kanske kör Windows, inte uppmärksammat buggen. Det går ändå att göra filerna läsbara i de nämnda programmen, t.ex. genom att konvertera dem till UTF-8 med programmet iconv. Gör man så krymper dessutom filerna med nära 50 procent, eftersom de nästan enbart består av de första 127 tecknen i BMP (som motsvarar den gamla teckenuppsättningen ASCII och bl.a. innehåller bokstäverna A–Z, siffror och de vanligaste skiljetecknen), där UTF-8 bara använder en byte medan UTF-16 som sagt använder två (inte för att filstorleken normalt är något större problem med denna typ av filer i moderna datorsystem).

Jag återkommer sedan med kommentar till de trender jag kunde utläsa efter att jag gjort filerna hanterbara. Hur som helst har jag skrivit till Socialstyrelsen. Förhoppningsvis rättar de till buggen, så att jag och andra personer som vill använda data från statistikdatabaserna på icke-Windowsplattformar slipper detta krånglande i fortsättningen.

Referenser

Socialstyrelsen. 2014. ”Statistikdatabas för diagnoser i slutenvård”. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/diagnoserislutenvard.