I förra inlägget argumenterade jag för att det knappast kan bli något ”jämviktstillstånd” att en stor andel av befolkningen dör av vad som beskrivs som ”hög ålder” snarare än någon specifik åldersrelaterad sjukdom eller skada. Om medellivslängden närmar sig de åldrar där ”hög ålder” är vanlig rapporterad dödsorsak även i rika länder, kommer vi att få mer specifika diagnoser för det som idag faller under denna beteckning. Sannolikt är det så att när folk framställer död genom ”hög ålder” som något eftersträvansvärt, är de ute efter att uppnå vad som kallas komprimerad sjuklighet (Fries, Bruce, och Chakravarty 2011), alltså en förkortning av den tid i livets slutskede som präglas av smärtor eller försämring av olika kroppsliga och mentala funktioner. Men i så fall förutsätter det att död genom tillstånd som vi i dagsläget inte ger specifika diagnoser innebär mer komprimerad sjuklighet än död genom tillstånd som vi i dagsläget ger specifika diagnoser. Är det så?

Det är inte lätt att svara på. Givetvis är det ofta så att sådana åldersrelaterade sjukdomstillstånd som idag ofta rapporteras som dödsorsaker också medför en lång period av nedsatt livskvalitet innan personen avlider. Samtidigt kan de också innebära att den perioden blir i stort sett så komprimerad som den kan bli, som när någon plötsligt dör av aterosklerotisk hjärtsjukdom. Som jag skrev om här den 20 maj vet vi mycket litet om hur fördelningen av dödsorsaker skulle se ut om folk befann sig på en ”optimal” nivå när det gäller i dagsläget påverkbara riskfaktorer för väldefinierade åldersrelaterade sjukdomar, och det är då svårt att säga om de sjukdomstyper som det med dagens teknologi finns potential att effektivt förebygga är de som tenderar att medföra att döden föregås av utdragen ohälsa.

I förra inlägget diskuterade jag t.ex. hur de i GBD räknar med att ett genomsnittligt systoliskt blodtryck på 110–115 livet igenom är ”theoretical minimum-risk exposure distribution” när det gäller sjukdomar i cirkulationsorganen, och att ca 60 procent av dödligheten i sjukdomar dessa sjukdomar globalt kan förklaras av att världens befolkningar ligger på nivåer högre än så. Som jag sade kan det emellertid ifrågasättas om sådana blodtrycksnivåer verkligen är så optimala i högre åldersgrupper.

Eller ta det negativa sambandet mellan febrila infektioner och cancer. Hur skulle en miniriskfördelning se ut här? Den 26 maj spekulerade jag i hur mycket cancerdödlighet i ett land som Sverige som skulle kunna förklaras av för få feberanfall, om det är ett kausalsamband. Min uppskattning var ca 50 procent, och jag räknade då med 3 epsioder/5 år med >38,5 °C feber som optimal nivå. De epidemiologiska studier jag utgick från innehöll knappt några data om effekter av fler episoder än så, men man kunde hävda, i linje med hur de som arbetar med riskfaktorer för kärlsjukdom ofta resonerar, att det bara reflekterar att de är gjorda i befolkningar där nästan alla befinner sig på hög risknivå när det gäller cancer. En högre frekvens på säg 2 episoder/år kanske skulle förhindra 80 procent av all cancerdödlighet i rika länder.

På liknande sätt vet vi också litet om hur de degenerativa förändringar som ligger bakom vad som betecknas som dödsfall i ”hög ålder” bidrar till långa perioder med försämrad livskvalitet, förutom dödlighet. (Roy och Sandberg 2014) är kritiska till hur 100-åringar framställs som nyckeln till ”the mysteries of health and longevity”: de hänvisar till studier som visar på att många i denna grupp har dålig hälsa, trots att välspecificerade sjukdomstillstånd alltså är mindre vanliga som dödsorsaker bland 100-åringar, jämfört med något yngre åldersgrupper, i många länder. De säger t.o.m. att 100-åringarna förkroppsligar Tithonos förbannelse. Tithonos är i den grekiska mytologin en man som Zeus gav evigt liv men inte bibehållen vitalitet, alltså samma tema som Jonathan Swift på 1700-talet skulle beröra med struldbrugerna i Gullivers resor. Anders Sandberg och Avi Roy är engagerade när det gäller att hitta sätt att förlänga människans liv utan att hamna i en sådan situation som Tithonos eller struldbrugerna.

Dock skall det sägas att även (Roy och Sandberg 2014) innehåller vissa oegentligheter: de säger att 100-åringar, precis som resten av oss är underkastade ”the law of mortality”, som säger att ”no matter who you are or where you live the chances of you dying double every eight years”. De syftar på sambandet som beskrevs av Benjamin Gompertz, att dödstalet vid åldern $x$, $r(x)=r_0\mathrm{\text{exp}}(\alpha x)$, där $r_0$ och $\alpha$ är parametrar. Detta innebär att dödstalet ökar proportionellt med åldern, men det stämmer inte universellt att det sker en fördubbling vart åttonde år. Ökningstakten varierar mellan olika populationer: det s.k. Strehler–Mildvansambandet innebär ett negativt samband mellan $r_0$ och $\alpha$, alltså att dödstalen ökar snabbare i befolkningar med låg initial dödlighet. Det har också ifrågasatts om den exponentiella ökningen fortsätter i åldrarna över 80 år, och den verkar inte gälla åldrarna under 30 år. Dödstal är inte heller sannolikheter: en fördubbling av dödstalen innebär inte en fördubbling av risken att dö under något tidsintervall; modellerna implicerar strängt taget ingen maximal levnadsålder som ingen i en godtyckligt stor befolkning överlever (Hirsch 1994).

Jag har utgått från att död genom ”hög ålder” reflekterar i dagsläget ofullständigt förstådda åldersrelaterade tillstånd. En annan idé kunde vara att det handlar om ackumulering av välkända tillstånd, där de läkare som utfärdar dödsorsaksintyg har svårt att välja ut någon dödsorsak att prioritera (multisjuklighet). I så fall kanske en framtida ökning av andelen som uppnår 100 år inte medför att dagens åldersrelaterade sjukdomar ersätts med andra specifika sjukdomar, men det är å andra sidan knappast några goda nyheter för de som tänker sig att ”hög ålder” innebär mer komprimerad sjuklighet. Hur som helst kan idén te sig mindre trolig, eftersom (a) läkarna vid sådan multisjuklighet hos äldre kanske åtminstone rapporterar de mer specifika tillstånden som bidragande dödsorsaker, och dessa skall i så fall få prioritet över ”hög ålder” vid val av underliggande dödsorsak, enligt den s.k. Regel A i WHO:s instruktioner (WHO 2010, 46) och (b) det finns, som jag skrev om den 5 januari växande evidens för specifika tillstånd, skilda från de åldersrelaterade sjukdomar som är vanliga diagnoser i dagsläget, som dödsorsak bland mycket gamla personer.

I mediarapporteringen kring artikeln (Evans m.fl. 2014), som jag skrev om i förra inlägget, har det sagts att hundraåringarna i studien har ”överlevt risken att dö av en kronisk sjukdom” ((TT 2014), citatet översatt från (Triggle 2014)). Det de syftar på är alltså att cancer och kranskärlssjukdom relativt sällan rapporteras som dödsorsak bland hundraåringarna: lunginflammation och hög ålder är vanligare. Men existerar det en motsättning mellan att dö av någon av dessa orsaker och att dö av ”kronisk sjukdom”? Uppenbarligen finns det vissa funktioner i våra kroppar som försämras med stigande ålder och gör att människor i dagsläget ytterst sällan lever längre än ca 110 år, samtidigt som t.ex. vissa sköldpaddor kan leva bortåt 200 år, om inte längre. Det går att beskriva dessa försämringar som en ”universal, progressive and ultimately fatal disease” (Kohn 1982). När en betydande andel av befolkningen uppnår en viss ålder kommer också de degenerativa processer som är vanliga i den åldern att hamna i forskningens blickfång. Så har under 1900-talet skett med t.ex. ateroskleros, olika former av cancer och Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Om man tittar på svensk dödsorsaksstatistik från 1930-talet (SCB 2013) tillskrevs ca 30 procent av dödsfallen bland personer över 70 år ”ålderdomsavtyning”: idag hade förmodligen de flesta av dem fått någon av de ovannämnda diagnoserna. Även lunginflammation har alltmer sällan kommit att rapporteras som underliggande dödsorsak bland äldre: i stället har det i flesta fall kommit att betraktas som en komplikation av olika kroniska sjukdomar.

Om man tittar på översikterna i Global burden of disease (IHME 2014) kan det se ut som det medicinska problemet med dödlighet till följd av kärlsjukdom i stort sett redan är löst. Enbart faktorn förhöjt blodtryck förklarar ca 60 procent av all cirkulationsdödlighet globalt. Jo, så blir det när de räknar med ett genomsnittligt systoliskt blodtryck på 110–115 mm oavsett ålder som ”theoretical minimum-risk exposure distribution” (Lim m.fl.). Jag kan dock undra om det inte här finns en risk att kranskärlssjukdom och slaganfall är en mindre specifik diagnos i GBD (där de fördelat en dödsfall som i ländernas statistik tillskrivits vad som betraktats som illa definierade orsaker, bl.a. just ”hög ålder” över dessa tillstånd) än i de epidemiologiska studier på vilka skattningarna av riskökningen för en given blodtrycksökning baseras, vilket skulle kunna medföra att styrkan hos sambandet överskattades, speciellt i hög ålder. Dessutom kan det ifrågasättas om det medför reducerad mortalitet att sänka blodtrycket bland äldre personer lägre än kanske 130 mm (Chrysant 2011).

Ändå förefaller det troligt att det under de närmaste decennierna kommer att ske fortsatta reduktioner av dödstal i sådant som aterosklerotiska komplikationer, cancer och Alzheimers sjukdom, och att det kommer att medföra en betydande ökning av andelen personer som uppnår en ålder på 100 år. Jag tvivlar dock på att det kommer att åtföljas av någon dramatisk ökning av andelen dödsfall som tillskrivs ”hög ålder” snarare än någon specifik åldersrelaterad sjukdom. Det är en sak att, som (Kohn 1982), säga att ”hög ålder” bör accepteras som dödsorsak om vi utifrån den information vi faktiskt har tillgänglig inte kan ange dödsorsak hos en gammal människa med högre specificitet än så. Men det har sin grund i att vi har en ofullständig förståelse av vilka processer som leder till döden hos personer som lever signifikant längre än vår nuvarande medellivslängd, och vi kan inte räkna med att det vaga kunskapsläget skall förbli bestående när livslängden ökar. Som jag skrev om här den 5 januari pågår för närvarande forskning kring andra tillstånd än de nämnda som verkar vara vanliga dödsorsaker i de allra högsta åldersgrupperna, som ”senil systemisk amyloidos” (SSA). Om 30 år kommer kanske komplikationer av SSA att typiskt rapporteras som underliggande dödsorsak bland 100-åringar som i dagsläget bara fått ”hög ålder” angiven. Bland personer som är engagerade när det gäller att förebygga kroniska sjukdomar finns en tendens att betrakta det som ett idealtillstånd att folk skall dö av ”hög ålder” snarare än någon ”sjukdom”, men jag misstänker att en sådan strävan innebär att jaga sin egen svans.

Det har i dagarna publicerats en studie i PLoS Medicine (Evans m.fl. 2014) som uppmärksammats i en del svenska medier (TT 2014). Forskarna har studerat dödsorsaksintyg hos alla personer som avlidit i England mellan 2001 och 2010 i en ålder av 100 år eller mer, utom de med skador genom yttre våld som dödsorsak, och jämfört med något yngre personer (mellan 80 och 99 år). Det fynd de lyfter fram är att dödsorsaksmönstret bland personerna över 100 år skiljer sig från de yngre åldringarna: det var bara 4,4 procent av 100-åringarna som hade cancer som underliggande dödsorsak, jämfört med t.ex. 24,5 procent i åldersgruppen 80–84 år, och 8,6 procent som hade kranskärlssjukdom, jämfört med 19 procent i åldersgruppen 80–84 år. Även andelen med demens/alzheimers var lägre bland 100-åringarna (6 procent) än bland 80–84-åringarna (9,4 procent). Andelen med slaganfall och cirkulationsdiagnoser exklusive kranskärlssjukdom och slaganfall låg på ca 10 procent vardera bland 100-åringarna och skiljde sig inte mycket från de yngre åldersgrupperna. I stället var det 17,7 procent av 100-åringarna som dog av lunginflammation och 28,1 procent av vad som betecknas som ”old age” (ICD-10: R53–R54).

Frågan är om en undersökning med liknande metoder baserad på t.ex. svenska data hade kommit fram till liknande resultat. Att cancer relativt sällan rapporteras som dödsorsak vid hög ålder verkar vara något som gäller över hela världen. När det gäller hjärtsjukdomarna är det emellertid så att England och övriga Storbritannien utmärker sig internationellt genom att en låg andel av de äldre jämfört med medelålders personer har dessa diagnoser som underliggande dödsorsak. Diagrammen nedan (gjorda med (R Development Core Team 2011)) visar t.ex. andelen dödsfall med hjärtsjukdomar (ICD-9: 390–429, ICD-10: I00–I51) som underliggande dödsorsak i åldersgruppen 60–64 jämfört med andelen i åldersgruppen 85– år (flera länder rapporterar inte högre åldersgrupper separat) för senaste tillgängliga år för alla länder i Europa/f.d. Sovjetunionen med data tillgängliga via (WHO) i november 2012 för 2001 eller senare.

De gamla östländerna ligger högt när det gäller andelen i båda åldersgrupperna, men de tre brittiska befolkningarna England/Wales, Nordirland och Skottland har klart lägre andel dödsfall i hjärtsjukdomar i den äldre gruppen även jämfört med många länder som har lika hög eller högre medellivslängd och där andelen dödsfall i den medelålders gruppen inte är högre (t.ex. Italien, Sverige, Schweiz, Österrike och Tyskland). Hur det ser ut bland personer över 100 år kan vi som sagt inte utläsa från den tillgängliga statistiken, men i många länder ökar andelen av dödsfall som tillskrivs hjärtsjukdomar åtminstone upp till åldersgruppen 95– år. Ett mönster där England och Wales rapporterar lägre andel dödsfall i hjärtsjukdomar i hög ålder än t.ex. Sverige, trots högre dödstal i medelåldern, kan ses ända tillbaka till 60-talet. Det förefaller troligt att det till stor del handlar om artificiella trender, relaterade till olika sätt att rapportera dödsorsaker. Detta är alltså direkt baserat på ländernas egen officiella statistik. När det gäller statistiken över dödsfall i Global burden of disease-sammanställningen har de definierat bort möjligheten att dö av hög ålder; i stället omfördelas dödsfall som i de olika befolkningarnas statistik hänförts till dessa dödsfall över mer specifika diagnoser, till stor del just hjärtsjukdomar (se mitt inlägg den 19 december 2012).

Kanske är det engelska sättet att rapportera dödsorsaker bland äldre många gånger att föredra. Att hela tiden tvinga fram en mer specifik dödsorsak än hög ålder kan utgöra falsk precision – vilket var precis vad (Kohn 1982), som inte citeras i (Evans m.fl. 2014), argumenterade för. För att koppla till det jag skrev i slutet av förra inlägget: om man gjorde en systematisk studie av dödsorsaker hos äldre personer i något ”naturfolk” verkar det mer troligt att den skulle bekräfta hypotesen att hjärtsjukdomar är ovanliga i en sådan befolkning om den gjordes av brittiska läkare än om den gjordes av t.ex. svenska eller tyska läkare.

Den svenske forskaren Staffan Lindeberg har ett Twitterkonto (Lindeberg 2014), där han den 23 maj annonserade att hans mor nyligen dött av lunginflammation, 95 år gammal och utan att ha drabbats av någon ”Western disease”. Han kommer att äta som hon, fast det var hon som mer eller mindre följde hans råd. Däremot tänker han inte följa den amerikanske skribenten Michael Pollans råd att äta som sin mormor eller farmor¹: de dog av västerländsk sjukdom vid mycket yngre ålder. Jo, som framgår t.ex. av graferna i mitt inlägg här den 23 mars medför matvanor sådana som de flesta nu levande svenskars eller amerikaners mormödrar haft under sin livstid inte automatiskt låg dödlighet i hjärtsjukdom. Även mormödrarna till dagens medelålders japanska och italienska befolkning tenderade att dö av hjärtsjukdom vid en tidigare ålder än inte bara dagens japanskor och italienskor utan till och med dagens svenskor, finskor och amerikanskor (även om de, av tillgänglig statistik att döma, var mindre benägna att falla offer för vissa andra sjukdomar, t.ex. bröstcancer). Det visar givetvis inte att deras mathållning var speciellt ohälsosam t.ex. jämfört med dagens svenska kost, bara att den inte var något mirakelmedel när det gäller förebyggande av dessa sjukdomar.

Den som följer Lindebergs råd om vad som är hälsosam kost får troligen gå längre tillbaka än till sin mormor. Hans idéer bygger mycket på evolutionsmedicinska resonemang i kombination med observationer av kvarlevande ”traditionella kulturer”, vilka tänks ha en livsstil som ligger nära den människan haft under större delen av sin utvecklingshistoria. Den typen av observationer har han själv bedrivit på ön Kitava i Papua Nya Guinea, vilket han bl.a. beskriver på sin hemsida (Lindeberg 2003). Visserligen är den förväntade livslängden på Kitava kort, till stor del p.g.a. infektioner som malaria, men av de 2300 invånarna var ändå 6 procent äldre än 60 år, och vid ”systematiska intervjuer” med befolkningen var det ingen som hört talas om typiska yttringar av kranskärlssjukdom eller slaganfall, som plötslig död utan relation till yttre våld, kärlkrampsliknande bröstsmärtor, halvsidig förlamning eller plötslig afasi. Befolkningen har gynnsamma nivåer av riskfaktorer, t.ex. BMI och blodtryck. Om sådana nivåer kunde uppnås i t.ex. den svenska befolkningen, skulle det säkert leda till en hel del uppskjuten sjuklighet. Men, för att koppla till den tvetydighet i tal om ”förebyggande” av sjukdomar jag skrev om här den 20 maj, skulle ett adapterande av en sådan livsstil som på Kitava också drastiskt reducera livstidssannolikheten för sådan dödlighet som tillskrivs hjärtsjukdomar eller slaganfall?

Lindeberg framhåller att de äldre på Kitava inte bara har sin kroniska sjuklighet uppskjuten utan även komprimerad i livets slutskede jämfört med västerlänningar: de ”är i allmänhet vitala in i det sista, innan de drabbas av trötthet under några få dagar och sedan avlider i vad som ter sig som en infektion eller som ett slags hastigt vissnande”. Han och hans medarbetare har dock inte gjort någon systematisk genomgång av dödsorsakerna bland de äldre på individnivå, och det verkar allmänt vara dåligt med sådana studier av traditionella kulturer. Om moderna svenska läkare skulle vara tvungna att rapportera dödsorsak hos de gamla Kitavaborna och använde samma bedömningskriterier som vid motsvarande rapportering hos svenskar, och det sedan användes för att ta fram underliggande dödsorsaker med de metoder som används i dagens Sverige, hur skulle fördelningen av dödsorsaker se ut? Min gissning är att en betydande andel, kanske i närheten av motsvarande andel för dagens svenskar över 85 år, skulle utgöras av vagt definierade cirkulationsrelaterade diagnoser, som ateroskleros, hjärtsvikt eller arytmier (i alla fall om man uteslöt de fall som tillskrevs infektioner där inhemska fall inte förekommer i Sverige, som malaria).

Forskare som (Kohn 1982) har visat på att det hos en stor andel av avlidna personer över 85 år inte går att hitta någon tydligt definierad sjukdom som varit acceptabel som dödsorsak hos en medelålders person, samtidigt som de flesta dödsfallen i åldersgruppen tillskrevs cirkulationssjukdomar. (Rosenberg m.fl. 1991) visade också på att kopplingen mellan olika cirkulationsdiagnoser som underliggande dödsorsak och en historia av motsvarande sjukdomar, eller riskfaktorer, rapporterad i enkäten NMFS, försvagades med stigande ålder, baserat på data från USA 1986. Oddskvoten för enkätrapporterad hjärtattack hos personer med cirkulationssjukdom som underliggande dödsorsak, jämfört med andra avlidna, var t.ex. 7,58 i åldersgruppen 25–64 år men bara 1,67 i åldersgruppen över 85 år.

Om man kunde uppnå komprimerad sjuklighet bland de äldre vore det å andra sidan värdefullt, även om det inte skulle förändra det rapporterade dödsorsaksmönstret. En fråga jag ställer mig är dock i vilken mån detta fenomen hos Kitavaborna och andra liknande befolkningar är att hänföra till avsaknad av avancerade sjukvård och utbyggd äldreomsorg, vilket medför att man inte lever så länge efter att funktionsförmågan börjat svikta på allvar.

Det har blivit mer eller mindre en standardjämförelse bland de som vill framhäva något visst folkhälsohot \(x\): ”\(x\) är lika farligt som/farligare än/ett större hälsohot än rökning”, vilket bygger på att vi vet att rökning är något mycket farligt. Ibland finns det en speciell tvetydighet i sådana yttranden som består i att det inte är helt klart om man syftar på att jämföra med rökning på individ- eller befolkningsnivå. Hur stor ohälsobörda en riskfaktor medför i en befolkning beror uppenbarligen både på hur skadlig den är för de exponerade individerna och på hur många som exponeras. Heroin är t.ex. extremt riskabelt för de som använder det men orsakar klart mindre ohälsobörda än tobaksrökning eller alkohol, därför att användarna är förhållandevis få. När också rökning blir allt mindre vanligt i den rika världen kan andra riskfaktorer, som inte är så riskabla för individen, orsaka större skada på befolkningsnivå.

Jag kan undra när det skall dyka upp någon expert i media och hävda att för få feberanfall är ett större hälsohot än rökning, med hänsyn till att det medför ökad frekvens av cancer, som jag varit inne på i några inlägg tidigare. Om de odds- och riskkvoter som observerats för cancer generellt och olika specifika cancerformer i de studier som refereras i översikten (Cann, Netten, och Netten 2006) reflekterar kausalsamband ter det sig inte alls som ett orimligt påstående, åtminstone när det gäller vissa köns- och ålderskategorier i dagens Sverige. En av studierna (Kölmel m.fl. 1999) behandlar specifikt malignt melanom och tittar bl.a. på samband med vad som betecknas som ”less severe infections”, till vilka de räknat influensa, infektiös enterit, bronkit, lunginflammation och herpes simplex, under en femårsperiod innan de intervjuats eller deras primära tumör tagits bort. Dessa infektioner räknas bara in om de åtminstone medfört förhöjd temperatur, och då finns signifikanta samband med melanom för de som haft 3 infektioner (justerad oddskvot 0,58; 95-procentigt konfidensintervall 0,38–0,89) och minst 4 infektioner (0,53; 0,35–0,79). När de tittar på den subgrupp där infektionerna medfört feber >38,5 °C finns en oddsreduktion vid 2 episoder (0,56; 0,40–0,78) och minst 3 episoder (0,41; 0,24–0,70; \(p\) för trend 0,0001). Men hur stor betydelse kan detta ha på befolkningsnivå?

Ja, de flesta studiedeltagarna befann sig i vad som får betecknas som en högriskgrupp: det var 14 procent av fallen och 21 procent av kontrollerna som hade 2 episoder med >38,5 °C feber till följd av relativt lindriga infektioner och bara 4 procent av fallen och 8 procent av kontrollerna som hade minst 3 episoder. Vi kan utgå från att ”rare disease assumption” är uppfylld tillräckligt väl för att oddskvoter skall fungera som en hygglig approximation av riskkvoter. Om risknivåerna i hela populationen försköts till samma nivå som gruppen med minst 3 episoder skulle det då förhindra i storleksordningen hälften av alla melanomfall. Experten som ville göra gällande att för få feberanfall för delar av befolkningen var ett värre hälsohot en rökning skulle då kunna tänkas peka på ett diagram som nedanstående:

\(T/2\) är alltså halva andelen dödsfall med tumörsjukdomar som underliggande orsak i Sverige 2010. Det motsvarar approximativt andelen av all dödlighet som skulle förhindras om befolkningen i de aktuella köns- och åldersfraktionerna hade utsatts för minst 3 episoder/5 år med >38,5 °C till följd av influensa och liknande infektioner, under förutsättning att följande antaganden är uppfyllda:

1. Oddskvoterna i (Kölmel m.fl. 1999) reflekterar verkliga kausalsamband.
2. Samma kausala samband gäller tumörsjukdomar generellt.
3. Effekterna i ovanstående punkt gäller mortalitet i tumörer i samma grad som incidens.
4. De relativa effekternas storlek är densamma i de olika svenska köns- och åldersgrupperna som i populationen i (Kölmel m.fl. 1999).
5. Fördelningen av exponering för febrila infektioner är densamma i de olika svenska köns- och åldersgrupperna som i populationen i (Kölmel m.fl. 1999).
6. Ökad exponering för febrila infektioner skulle inte påverka mortaliteten i andra orsaker än tumörer.

Det är väl framför allt den första punkten som är den stora akilleshälen: fall–kontrollstudier är notoriskt utsatta för olika former av snedvridning. När det gäller den andra punkten visar flera av de andra studierna som refereras i (Cann, Netten, och Netten 2006) likartade starka samband med andra cancerformer eller cancer generellt: den enda prospektiva studien (där det dock fanns andra metodologiska problem, som brist på åldersstandardisering) visade t.ex. på en riskkvot på 0,25 (95-procentigt konfidensintervall 0,13–0,30) för ”multiple cancers” hos de med 5–30 episoder av >39 °C feber. Jag känner inte till någon anledning till att effekterna på mortalitet i tumörer skulle skilja sig från effekterna på incidens.

Siffrorna i (Kölmel m.fl. 1999) redovisas inte uppdelade på ålder och kön. När det gäller effekternas storlek kan det hända att de är större i yngre åldrar och mindre i högre åldrar, enligt det s.k. Strehler–Mildvansambandet. Ett vanligt problem är annars att man gör storstilade beräkningar när det gäller möjligheten att förebygga sjukdomar som i stor utsträckning drabbar höga åldersgrupper (t.ex. kranskärlssjukdom) baserat på studier av medelålders patienter (Werkö 2003). Det finns heller inga studier, vad jag vet, som direkt mäter exponeringen av febrila infektioner i den svenska befolkningen. Det kan tänkas att t.ex. kvinnor i de yngre åldersgrupperna har ökad exponering för febrila infektioner och att det därför inte finns så mycket utrymme för prevention genom ytterligare ökning i den gruppen (se t.ex. mitt inlägg den 1 maj). När det gäller den sista punkten skulle infektioner av den aktuella typen i regel tolereras väl framför allt bland i övrigt friska yngre kvinnor. Däremot skulle det kunna leda till ökad icke-cancermortalitet i skörare grupper, t.ex. personer över 70 år (som inte inkluderats i diagrammet): där är också andelen dödsfall som orsakas av cancer lägre. Men om de sex antagandena är uppfyllda (och beräkningarna av effekterna av rökning i GBD är korrekta) är alltså för få attacker av >38,5 °C feber en mer än dubbelt så stor orsak till dödlighet som rökning bland svenska kvinnor yngre än 50 år.

I förra inlägget noterade jag en diskrepans mellan de uppskattningar av alkoholrelaterad dödlighet i Sverige som (Friberg och Allebeck 2014) hänvisade till, med Folkhälsomyndigheten som källa, att det skulle dö 4500 personer av orsaker kopplade till alkohol årligen, och GBD-uppskattningarna tillgängliga via (IHME 2014), att det dog knappt hälften så många 2010. I en rapport från 2011 med kunskapsunderlag från dåvarande Folkhälsoinstitutet sägs att det 2009 inträffade ”ungefär 3600 dödsfall bland män 15–79 år där alkohol var underliggande eller bidragande orsak”, och att motsvarande siffra bland kvinnor i samma åldersgrupp var omkring 900 (Folkhälsoinstitutet 2011, 34). Dessa uppgifter refereras vidare till dödsorsaksrapporten från 2009. Där hittar jag emellertid inte de aktuella siffrorna någonstans. Däremot finns tabeller över antalet med någon alkoholrelaterad diagnos nämnd på dödsorsaksintyget, vilket för 2009 angavs till 439 kvinnor och 1653 män för alla åldrar (Socialstyrelsen 2011, 220–221). Summan av dessa siffror (2092) kommer mycket nära GBD-uppskattningarna för båda könen för 2010 (2129).

Detta kan tyckas anmärkningsvärt, då det rör sig om två helt olika mätmetoder. Om man tror på skyddande effekter av alkohol mot kranskärlssjukdom, kan man hävda att siffror baserade på dödsorsaksintygen överskattar nettodödligheten orsakad av alkoholkonsumtion. Å andra sidan underskattar detta sätt att mäta alkoholrelaterad dödlighet i orsaker som bröstcancer (där alkoholen tillskrevs 177 dödsfall i GBD). Om en kvinna med måttlig alkoholkonsumtion dör av bröstcancer är det inte sannolikt att alkohol rapporteras på dödsorsaksintyget, om det inte finns andra alkoholrelaterade sjukdomar. Sambandet mellan alkohol och bröstcancer är inte tillräckligt starkt för att man med någon rimlig grad av säkerhet skall kunna säga att alkohol varit en bidragande orsak i ett sådant enskilt fall, så det behövs litet mer sofistikerade statistiska modeller, som i GBD, för att uppskatta bördan på befolkningsnivå. Men det verkar alltså som om dessa effekter tar ut varandra när det gäller befolkningen i stort. Om vi tittar på könsuppdelade siffror innebär dödsorsaksintygen jämfört med GBD en överskattning av den alkoholrelaterade dödligheten bland män (1457 i GBD), men en underskattning bland kvinnor (672 i GBD).

I 1988 års dödsorsaksrapport (tillgänglig via (SCB 2013)) redovisas dödsfall med alkoholrelaterad diagnos nämnd, bl.a. uppdelade efter underliggande dödsorsak, med koderna i en dåvarande klassifkationen ICD-9 grupperade efter den s.k. Basic Tabulation List (BTL). Det rör sig om 312 kvinnor och 1527 män. Närmaste år för vilket GBD-uppskattning finns tillgänglig är 1990, och den ligger på 689 kvinnor och 1080 män, så de båda måtten stämmer alltså åter ganska bra för båda könen sammantaget. Den relativt låga siffran för män jämfört med senare beror till stor del på de höga dödstalen i kranskärlssjukdom i Sverige vid denna tid, där måttlig alkoholkonsumtion alltså antas ha en skyddande effekt. Ju mindre betydelse kranskärlssjukdom får som orsak till tidig dödlighet (av andra orsaker än ökande alkoholkonsumtion), desto mer kommer alkoholens skadeverkningar att uppväga dess positiva effekter.

Fördelningen av underliggande dödsorsaker bland personer med nämnd alkoholdiagnos skiljer sig kraftigt från fördelning av alkoholrelaterade dödsorsaker enligt GBD, i linje med vad som antyddes ovan. Det var t.ex. 329 av de 689 GBD-dödsfallen bland kvinnor 1990, och 314 av 1080 bland män, som berodde på tumörsjukdomar, men bara 6 av de 312 kvinnorna och 26 av de 1527 männen med alkoholdiagnos hade tumörsjukdom som underliggande dödsorsak. Däremot var det 39 kvinnor och 372 män med alkoholdiagnos nämnd som hade sjukdom i cirkulationsorganen som underliggande dödsorsak, och ca 40 procent av dessa hade BTL-koden 279, kranskärlssjukdom utom akut hjärtinfarkt. Det är möjligt att det är en diagnosgrupp som ofta används om alkoholen ger upphov till död genom hjärtrytmrubbning och man hittar åderförkalkade kranskärl vid obduktion. GBD-uppskattningen kanske ger en relativt rättvisande bild av dödlighetsbördan av alkohol i befolkningen i stort (även om det verkar finnas artefakter, som trenden för influensa och lunginflammation relaterad till alkohol jag skrev om i förra inlägget), medan dödsorsaksmönstret bland personer med nämnd alkoholdiagnos snarare beskriver situationen bland personer med svåra alkoholproblem, som oftast hinner dö av något annat innan de utvecklar cancer till följd av sitt drickande.

I gårdagens DN publicerade ett par läkare en debattartikel i DN (Friberg och Allebeck 2014). De är trötta på prat om positiva hälsoeffekter av alkohol och vill i stället framhålla alkohol som en viktig orsak till orsak till cancer, något de påstår är ”förvånansvärt okänt” just i Sverige, utan att ge några konkreta belägg för detta. De hävdar, med hänvisning till WHO, att alkohol orsakar 5 procent av all cancer och, med hänvisning till Folkhälsomyndigheten, att det i Sverige dör 4500 personer av ”orsaker kopplade till alkohol” årligen.

Exakta uppskattningar av antalet dödsfall där alkohol är bidragande kan emellertid variera en hel del: i Global burden of disease-utredningen (GBD) uppskattas att det i Sverige 2010 inträffade ca 2100 dödsfall till följd av alkoholkonsumtion (jämfört med ingen konsumtion: de har räknat med en viss skyddande effekt mot kranskärlssjukdom, baserat på epidemiologiska studier) (IHME 2014). Ungefär två tredjedelar av dessa inträffade bland män. Av de ca 670 alkoholorsakade dödsfallen bland kvinnor bedöms sedan ca hälften vara orsakade av cancer. Det absoluta antalet är ungefär detsamma bland män, men där står cancer för en betydligt mindre andel av de alkoholrelaterade dödsfallen. Detta har att göra med att det sker en viss ökning av cancerdödligheten även vid måttlig alkoholkonsumtion, där de flesta kvinnor befinner sig.

Som jag skrivit om t.ex. den 29 juli 2011 finns ofta en tvetydighet i uttryck av typen ”minska din risk att dö i $x$ genom $y$ med $z$ procent” eller ”$y$ orsakar $z$ procent av alla dödsfall i $x$”. I t.ex. GBD delas alla dödsfall in i tre huvudgrupper: om vi dör måste vi per definition dö av antingen någon typ av (A) smittsamma sjukdomar, mödra- eller spädbarnsdödlighet eller bristsjukdomar, (B) vad som betecknas som icke-smittsamma sjukdomar och inkluderar t.ex. cancer, demens och sjukdomar i cirkulationsorganen eller (C) skador genom yttre våld.

Vad menar då folk när de säger att någon faktor kan reducera ”kroniska sjukdomar” eller ”välfärdssjukdomar” med hälften och i det inkluderar alla sjukdomar i grupp (B)? Om de syftar på en reduktion av andelen som förr eller senare dör i dessa sjukdomar, måste det innebära en kompenserande ökning av andelen som dör av ”fattigdomssjukdomar” eller skador. Om de å andra sidan (som förmodligen oftast är fallet) syftar på en reduktion av dödstal är det förenligt med att en lika stor eller större andel förr eller senare dör av sjukdomarna. Kunde vi t.ex. reducera åldersspecifika dödstal i cirkulationssjukdomar bland män till samma nivå som bland kvinnor skulle det innebära en minskning av andelen män som förr eller senare dör av dessa sjukdomar, så länge vi höll övrig dödlighet konstant. Om vi även reducerade icke cirkulationsrelaterad dödlighet (t.ex. i olika alkoholrelaterade tillstånd) bland män till kvinnornas nivå, så att könsklyftan i förväntad livslängd försvann, skulle livstidssannolikheten för dödlighet i cirkulationssjukdom öka något jämfört med utgångsläget.

Det kunde vara av teoretiskt intresse att undersöka hur dödsorsaksmönstret skulle se ut om alla riskfaktorer de räknar med i t.ex. GBD befann sig på en ”optimal” nivå, och se vilka dödsorsaker som skulle reduceras även när det gäller livstidssannolikheten, och vilka som tvärtom skulle öka med detta mått mätt. Jag skall dock inte försöka mig på någon sådan beräkning. Dels är många av riskfaktorerna inte oberoende, så att t.ex. riskfaktorer relaterade till kosten kan påverka fysiologiska riskfaktorer (t.ex. BMI, blodtryck och annat). Men framför allt är nog uppskattningarna av riskfaktorerna för trubbiga för att det skall vara mödan värt.

Låt oss exemplifiera med infektioner i nedre luftvägarna (influensa och lunginflammation, grupp A.2.4 i GBD). Den enda riskfaktor som tillmäts någon betydelse för dödsfall i denna grupp i Sverige är just alkohol. År 1990 stod influensa/lunginflammation för mer än en fjärdedel av alla alkoholrelaterade dödsfall bland kvinnor i Sverige. År 2010 hade det minskat till ungefär en sjättedel. Det är emellertid klart att mycket av den minskningen beror på att lunginflammation mer sällan kommit att rapporteras som underliggande dödsorsak i befolkningen till förmån för kroniska sjukdomar, där de inte räknat med alkohol som riskfaktor. Ett exempel på en sådan sjukdomsgrupp, vars rapporterade andel av dödligheten ökat kraftigt de senaste decennierna är demens (grupp B.6.1). När det gäller denna grupp finns inga riskfaktorer som tillmäts någon betydelse i GBD. I en systematisk litteraturöversikt (SBU 2008) bedömde emellertid SBU att det finns måttligt stark evidens för att t.ex. högt blodtryck, diabetes och låg utbildning är riskfaktorer för demens (och de skulle då indirekt även förväntas bidra till ökad dödlighet i influensa/lunginflammation).

Om vi skulle försöka oss på att beräkna dödsorsaksmönstret under ”optimal risknivå” utifrån GBD, skulle vi då se en ökning av andelen som dör av sjukdomar med starkt åldersrelaterad dödlighet där det finns få kvantifierade riskfaktorer (t.ex. influensa/lunginflammation och demens) på bekostnad av sådana där det finns många kvantifierade riskfaktorer (t.ex. kranskärlssjukdom). Men troligen skulle det alltså inte vara helt rättvisande. Troligen är forskningen kring hur olika riskfaktorer inverkar på orsaksspecifik dödlighet i framför allt hög ålder alltför outvecklad för att det skall finnas underlag för att göra vettiga beräkningar av den typ jag var inne på.

Under gårdagen publicerade SVT en artikel om ökning av slaganfall bland unga. Närmare bestämt handlar det om att ”förstagångsinsjuknandet i stroke ökat med 18 procent sedan mitten av 90-talet” bland män i åldern 35–44 år; bland kvinnor i samma åldersgrupp har det skett en ökning med 16 procent (Olsson 2014). Uppgifterna kommer från ett pressmeddelande från Folkhälsomyndigheten om en rapport, som skall offentliggöras den 2 juni (Folkhälsomyndigheten). Som Inger Heimerson från Folkhälsomyndigheten säger är det dock ”oklart” vad ökningen beror på.

Ett skäl till att vi inte vet vad ökningen beror på skulle kunna vara att det inte finns något att veta: att den är ett utslag av brus i de aktuella åldersgrupperna, där det inträffar förhållandevis få slaganfall, snarare än en genuin trend. Jag framförde den misstanken den 25 juli förra året när liknande nyheter presenterades.

Jag gjorde nu några tester av trenden för ”förstagångsinsjuknande” i slaganfall (sjukhusvård eller död i ICD-9: 431, 434, 436/ICD-10: I61, I63, I64 efter åtminstone sju år utan att något av dessa tillstånd rapporterats). Hos (Socialstyrelsen 2014) finns köns- och åldersspecifika uppgifter för detta för perioden 1994–2012. Jag använde en Poissonmodell, med följande typ av kommando i (R Development Core Team 2011) för att t.ex. skatta trenden bland kvinnor i åldersgruppen 35–44 år: glm(strf3544~str$y+offset(log(popf3544)),family=poisson)

Kommandot i exemplet förutsäger $strf3544$ (antalet förstagångsinsjuknanden bland kvinnor i åldersgruppen 35–44 år) utifrån $y$ (kalenderåret) med $popf3544$ (folkmängden i åldersgruppen, tillgänglig via (WHO) eller (SCB 2014)) som offset. Jag gjorde motsvarande tester för närmast föregående 10-årsintervall, 25–34 år, och närmast efterföljande 5-årsintervall, 45–49 år (där det totalt sett inträffar fler förstagångsinsjuknanden än i intervallet 35–44 år, varför skattningarna inte torde vara mindre säkra). Just för åldersgruppen 35–44 år hittades också en positiv trend för tidsvariabeln, som var starkt statistiskt signifikant både för kvinnor $(p\approx ,0041)$ och män $(p\approx ,0003)$. Nedanstående diagram visar regressionslinjerna för åldersgruppen tillsammans med observerat antal förstagångsinsjuknanden för de olika åren:

Vad som är bekymmersamt (eller ur ett folkhälsomässigt perspektiv kanske snarare glädjande) var att det inte gick att hitta några signifikanta trender för något av könen i de båda närliggande intervallen, 25–34 och 45–49 år. I det äldre intervallet var det trenden bland män som kom närmast statistisk signifikans $(p=,11)$, och den var sjunkande snarare än ökande. I det yngre intervallet var trenden inte i närheten av signifikant vare sig bland kvinnor $(p=,4077)$ eller män $(p=,383)$.

För alla tre åldersintervallen handlar det alltså om i hög grad överlappande födelsekohorter (de som varit 45–49 år under perioden 1994–2012 är födda 1944–67, de som varit 35–44 år är födda 1949–77 och de som varit 25–34 år 1959–87), som borde ha exponerats för likartade miljöfaktorer och genetiska faktorer. Etiologin bakom slaganfall torde vara likartad inom närliggande åldersintervall. Finns det då någon teoretisk rimlighet i att det skulle ske en ökning i bara det mellersta intervallet? Kanske kommer svaret i rapporten den 2 juni. Annars finns det en del som talar för att ökningen är slumpmässig.

Myndigheter som Folkhälsomyndigheten och Socialstyrelsen redovisar i sina rapporter köns- och åldersspecifika siffror för en rad olika sjukdomar, utan att de på förhand uppställt några tydliga hypoteser om att de skulle öka eller minska. Förr eller senare stöter de då på något som, när man betraktar det isolerat, ser ut som en tydlig trend, fast det i verkligheten bara är brus (det kan inte heller uteslutas att de låga $p$-värdena för åldersgruppen 35–44 år är relaterade till ”overfitting” som specifikt beror på avvikelser som följer ett visst mönster – t.ex. någon infektion som tenderar att leda till högre slaganfallsfrekvens vissa år). Vi kan jämföra med diskussionen om den i flera svenska medier omskrivna studien om svältande farmödrar, som jag refererade till den 24 mars: forskarna hade testat ett stort antal hypoteser om samband mellan förändringar i födotillgång under uppväxten och cirkulationsdödlighet hos framtida barnbarn, och när de till slut fick ett ”signifikant” utslag, blev det i media presenterat som ett sensationellt fynd.

I dag rapporteras i svenska media om en amerikansk studie, som uppges visa att antioxidanten resveratrol inte tycks ha någon effekt på olika hälsoparametrar. Resveratrol har påståtts vara en faktor bakom påstådda hälsofördelar med rödvin, fast den svenske forskaren Fredrik Nyström ”sågar” studien som irrelevant (Ewenfeldt 2014). Han hävdar att ”[v]i som forskar mer objektivt om alkoholintag och hjärt-kärlsjukdomar” sedan länge kommit fram till att det är ”alkoholen som är nyttig”. Litet längre ned vänder han sig emot den ”franska paradoxen”, som här beskrivs som att ”fransmännen kan äta fet mat, dricka mycket alkohol och ändå inte slå i taket när det gäller de nämnda sjukdomarna”. Han tänker sig att det inte heller har något stöd i modern forskning att (mättat) fett skulle vara farligt, och att det därför inte finns något paradoxalt med Frankrike, annat än den höga andelen rökare.

Ja, den 5 mars förra året visade jag på att Frankrike passar granska bra in i en modell som förutsäger åldersjusterade dödstal i kranskärlssjukdom (den grupp av cirkulationssjukdomar där man oftast tänkt sig att vin/alkohol skulle ha en skyddande effekt) utifrån totalkolesterol, blodtrycksnivåer, andelen diabetiker, andelen rökare och BMI. Alkohol inkluderas inte i modellen. Har det någon betydelse för att förklara skillnader i kranskärlsdödlighet på befolkningsnivå? Jag jämförde (med (R Development Core Team 2011)) uppskattningar av totalkonsumtion av alkohol per capita (i samtliga fall för befolkningarna som helhet) för åren 2005–11 (WHO 2011) med genomsnittliga könsspecifika dödstal i kranskärlssjukdom (ICD-9: 410–414, ICD-10: I20–I25) i åldersgrupperna under och över 65 år, för senaste år under 2000-talet med statistik tillgänglig via (WHO) i november 2012, för de 57 befolkningar där dessa uppgifter kunde tas fram. Det gick inte att hitta några signifikanta samband för någon av de fyra köns- och ålderskategorierna.

När jag jämförde med konsumtionen av liter alkohol per capita i form av vin i (WHO 2011) gick det däremot att hitta negativa samband med kranskärlsdödlighet både bland kvinnor (Kendalls $\tau \approx -,35,p<0,001$ under 65 år, $\tau \approx -,21,p\approx 0,02$ över 65 år) och män (Kendalls $\tau \approx -,30,p<0,001$ under 65 år, $\tau \approx -,20,p\approx 0,03$ över 65 år). Om man vill hävda att det reflekterar ett kausalsamband kanske man ändå inte behöver hävda att det är någon speciell komponent i viner förutom alkoholen: det skulle också kunna vara relaterat till dryckesmönster i befolkningar med ”vinkultur” (måttligt, i tiden utspritt alkoholintag). En visuell inspektion av sambanden tyder emellertid på att man kanske inte bör dra för stora växlar på sambanden. Nedanstående diagram visar sambandet bland kvinnor under 65 år (de övriga tre grupperna uppvisar likartat mönster):

Vi ser att det är några länder (traditionella vinländer vid Medelhavet som Italien, Portugal och Frankrike) som har både hög vinkonsumtion och låga dödstal. Men variationen bland länder med låg vinkonsumtion är stor: det är många av dessa (t.ex. Japan, Korea, Israel, Island och Norge) som har låga dödstal. Å andra sidan hör länder som tillhör det europeiska ”vinbältet”, men skiljer sig från medelhavsländerna i socioekonomiskt avseende, som Moldavien, till de som har högst dödstal i världen (tillsammans med andra länder från gamla Sovjetunionen, som inte har så hög vinkonsumtion). Det påminner om tidigare observerade korrelationer på befolkningsnivå mellan intag av fett och kranskärlsdödlighet, som i mitten av 1900-talet var positiva (åtminstone bland medelålders män) och senare negativa (som jag beskrivit t.ex. den 1 januari 2012). Även här verkar det primärt röra sig om korrelationer mellan kluster av befolkningar med likartade kulturella och socioekonomiska faktorer snarare om specifika samband med fett.

Kanske bidrar måttligt intag av alkohol ändå till att skydda mot kranskärlssjukdom; det får i så fall vägas mot andra negativa effekter, som kan variera med kön och ålder (White, Altmann, och Nanchahal 2002). Någon avgörande faktor på befolkningsnivå tycks det i alla fall inte vara.