Det har uppstått en debatt i Sverige kring en kampanj som dragits igång av företaget Proviva, som vänder sig mot ”hälsohets”. Nu har DN publicerat en artikel av Karin Bojs där hon menar att kampanjen hänger samman med att det aktuella företaget inte längre får marknadsföra sina drycker med probiotika med påståenden om positiva hälsoeffekter, som att de skulle vara ”[m]agens bästa vän”, eftersom det saknas tillräckligt vetenskapligt underlag för sådana effekter (Bojs 2014b).

Mot slutet av krönikan ställer sig Bojs också frågan om det verkligen stämmer att svenska folket lider av ”omfattande hälsohets”. Jo, vissa personer kanske gör det, i synnerhet en del unga kvinnor, hävdar hon, fast hon tillägger att ”[å] andra sidan hör just unga kvinnor till dem som äter sämst idag; många får till exempel i sig alldeles för mycket socker” (något som Provivas hälsodrycker innehåller en hel del av), och att medellivslängden för svenska kvinnor minskade något ”i den senaste mätningen”, något som hon tror hänger samman med rökning men kanske även med ”stillasittande och bristfällig kost”.

Det hon refererar till när hon talar om ”den senaste mätningen” är uppenbarligen de resultat som presenterades förra året och visade på en minskning av kvinnornas livslängd från 2011 till 2012; som jag skrev här i torsdags hade både kvinnornas och männens livslängd ökat från 2012 till 2013. Det är en sak att hon inte hunnit få med denna statistik, som SCB publicerade för några dagar sedan, i en sådan här artikel; mer bekymmersamt är hur hon genast tolkar en minskning av det slag som skedde från 2011 till 2012 som ett resultat av ogynnsamma livsstilsfaktorer. Tillfälliga svängningar i den förväntade livslängden är inte någon ovanlighet, vilket man enkelt kan konstatera bara genom en hastig titt på publicerade tabeller. Ofta hänger de samman med influensarelaterad överdödlighet, och när det gäller minskningen 2012 finns det, som jag påpekade i torsdagsinlägget, en god sådan förklaring: 2011/12 var det en intensiv influensasäsong med topp under senvintern, som dominerades av A(H3N2), den subtyp som orsakar mest överdödlighet bland äldre (säsongen 2012/13 var det fler verifierade influensafall totalt sett, men A(H3N2) var blandad med A(H1N1)pdm09 och influensa B, som inte drabbat äldre så hårt) (Smittskyddsintitutet 2013).

Dessvärre är det inte första gången Bojs artiklar innehåller förvirring när det gäller saker relaterade till epidemiologi eller statistik generellt. Den 16 december 2012 skrev jag om hur hon i samband med presentationen av Global burden of disease för 2010 använde sig av trender för absolut antal dödsfall i olika orsaker globalt för att påvisa negativa effekter av olika livsstilsförändringar. Det hade i det fallet varit mer relevant med någon typ av åldersjusterade dödstal – och sådana fanns också tillgängliga i de publikationer hon refererar och pekade i de flesta fall, för de orsaker hon diskuterade, i motsatt riktning jämfört med trenderna för antalet dödsfall.

För någon månad sedan uppmärksammade flera svenska medier, däribland DN, en artikel där en svensk forskargrupp, baserat på undersökningar i Överkalix, ansåg sig ha påvisat att förändringar i födotillgången för flickor, från god födotillgång till svält, skulle medföra ökad cirkulationsdödlighet hos deras framtida sondöttrar, vilket tillskrevs någon epigenetisk mekanism. Bl.a. påpekade sedan statistikern Olle Häggström på sin blogg att den statistiska analysen i den aktuella studien inte håller måttet: forskarna hade utfört signifikanstester på 24 olika samband mellan förändringar i födotillgång och barnbarnens cirkulationsdödlighet. Gör man så är sannolikheten stor att man hittar något ”signifikant” samband (om man använder sig av kriteriet $p<0,05$) bara genom slumpfel, även om det inte finns något samband i den underliggande populationen (Häggström 2014).

Bojs skrev sedan en krönika i DN, där hon hänvisade till Häggström och gick på att det var ett misstag att uppmärksamma studien på det sätt som gjorts (Bojs 2014a). Men när hon skall förklara begreppet statistisk signifikans säger hon att det ”brukar i medicinska sammanhang betyda att det är mindre än en chans på tjugo att det som ser ut som ett samband i själva verket bara är ren slump”. Problemet är att de tester det är frågan om inte i sig kan säga något om hur sannolikt det är att ett observerat samband har uppstått av slumpen; snarare handlar de om det omvända, om hur ofta ett samband åtminstone så starkt som det observerade skulle uppstå av en slump, alltså givet att det i verkligheten inte finns något samband. Jag påpekade detta i en kommentar till (Häggström 2014) den 2 mars, efter att någon postat en länk till krönikan, på vilket Häggström svarade att han redan underrättat Bojs om felet, och att hon ”utlovat en korrigering i webbversionen”. Nu har det emellertid gått tre veckor, och den ursprungliga formuleringen står fortfarande kvar i krönikan på DN:s hemsida.

Mot slutet av (Bojs 2014a) säger hon att slutsatser hon drar av fallet med den bristfälliga artikeln om svältdrabbade framtida farmödrar är att ”[n]yheter om vetenskap i stora medier bör hanteras av specialiserade vetenskapsjournalister”, som normalt sker på DN, att Karolinska institutets pressavdelning, som basunerat ut resultaten i studien, ”bör noga akta sin trovärdighet” och slutligen att ”biologer bör samarbeta mer med professionella statistiker”. Jag vill hävda att de exempel jag anfört ovan tyder på att även vetenskapsjournalister (min uppfattning är inte att Bojs utmärker sig negativt jämfört med andra svenska vetenskapsjournalister inom de områden jag diskuterat) bör samarbeta i ökad utsträckning med statistiker, om de inte skaffar sig bättre statistisk kompetens själva¹.

I förra inlägget illustrerade jag vissa problem med att jämföra orsaksspecifika dödstal mellan olika befolkningar över långa tidsperioder. Det uppstår lätt artificiella skillnader genom t.ex. förändringar i klassifikationen. Heterogenitet inom de dödsorsaksgrupper som jämförs kan dessutom leda till att dessa förändringar får olika starkt genomslag i olika populationer, vilket kan medföra artificiella trender i skillnader mellan befolkningarna. Mitt exempel var trender för kranskärlssjukdom bland yngre och medelålders personer i några skolexempel på ”lågriskbefolkningar” och ”högriskbefolkningar”.

Ett sätt att hantera dessa problem är att använda vidare kategorier av dödsorsaker. Används metoden urskillningslöst kan den förvärra problematiken: exempelvis är kategorin som utgörs av kroniska sjukdomar i andningsorganen kanske ofta mer stabil med avseende på artificiella trender än kategorin av alla sjukdomar i andningsorganen, eftersom den senare kategorin inkluderar lunginflammation, som är en vanlig komplikation till sjukdomar utanför andningsorganen, där praxis för att rapportera dödsorsak varierar mellan befolkningar och över tid. Men om det t.ex. sker artificiella förskjutningar mellan olika grupper av hjärtsjukdom kan man hantera det, på bekostnad av specificitet, genom att t.ex. titta på hela gruppen av hjärtsjukdomar. Nedanstående diagram visar trender för samma befolkningar och tidsperiod som förra inlägget, baserat på data från (WHO), för följande definition av hjärtsjukdomar: ICD-7: 400–447, ICD-8/9: 390–429, ICD-10: I00–I51 (definitionen inkluderar alla diagnoser i cirkulationskapitlet i respektive ICD-version som är explicit relaterade till hjärtat men även några ytterligare tillstånd, som vissa blodtryckssjukdomar och sjukdomar i lungcirkulationen, vilket beror på den låga upplösningen i den tillgängliga datan, i de fall de länderna inte använt sig av detaljlistan i ICD-10).

Diagrammet visar logaritmer av dödstal i hjärtsjukdomar från 50-talet bland kvinnor och män i angivna åldersgrupper i sex befolkningar. Se huvudtext för förklaring.

När det gäller män i den övre åldersgruppen är rankningen densamma som för kranskärlssjukdom i förra inlägget, men de relativa skillnaderna är mindre. USA och Finland hade ca 4 gånger så höga dödstal som Japan på 50-talet. Skillnaden mellan Japan och västländerna tenderade att öka fram till 70-talet men har senare åter minskat genom den snabba minskningen i de senare länderna. För kvinnor mellan 50 och 65 år har de relativa skillnaderna mellan de olika länderna varit mindre än för män, och Sverige låg fram till mitten av 80-talet lägre än Italien. Sedan ca 1980 har den relativa skillnaden mellan USA och övriga västländer ökat, genom att minskningen släpat efter i USA.

Bland män under 50 år har Sverige, Italien och Japan hela tiden legat nära varandra och har haft lägre dödstal än Finland och USA, även om skillnaderna reducerats sedan 70-talet. Bland kvinnor i motsvarande ålder fanns på 50-talet ett mönster där Sverige hade klart lägre dödstal än Italien, Finland, Japan och USA, som låg nära varandra. Sedan 70-talet har det i stället uppstått ett mönster där USA har högre dödstal än Japan och de tre europeiska länderna, som alla har legat på en liknande nivå. Ryssland har uppvisat stora svängningar i dödstalen men har inte vid något tillfälle sedan statistiken inleddes 1980 legat tydligt under de västliga högriskländerna i mitten av 1900-talet i någon av de fyra köns- och ålderskategorierna (bortsett från de yngre kvinnorna under Gorbatjoveran). Vi ser att de kraftiga hacken i samband med framförallt bytet till ICD-8 i Japan, som jag visade på i förra inlägget, försvinner när man studerar trender baserade på den vida definitionen av hjärtsjukdomar i stället för de kategorier för kranskärlssjukdom som jag använde dem där. Därför kan man anta att dessa växlingar beror på det som nämndes ovan: artificiella förskjutningar mellan olika grupper av hjärtsjukdomar.

Diagrammen illustrerar också en poäng som görs av ett par forskare i en artikel om vetenskaps- och hälsorapporteringens dödssynder (Roy och Sandberg 2013). Den tredje synden är att hävda att det skulle finnas några magiska lösningar i naturen när det gäller åldersrelaterade sjukdomar, som de exemplifierar med cancer, diabetes och hjärtsjukdom. De påtalar att högst livslängd och flest år med bibehållen hälsa finns i rika länder, vilket är att hänföra till sådant som vaccinationer, förbättrad sanitet och minskad rökning, och att de flesta av de åldersrelaterade sjukdomarna är mycket komplexa och inte har enkla orsaker som är lätta att rätta till. Ja, det finns vissa exempel på åldersrelaterade sjukdomar som har relativt enkla orsaker, som i princip skulle gå att rätta till om det inte vore för sociala och politiska hinder, som småcellig lungcancer (tobaksrök), men när det gäller sådana vida kategorier som ”hjärtsjukdomar” (om man utgår från en definition som den ovan) är deras observation förmodligen korrekt. Även populationer som betraktas som ”lågriskbefolkningar” när det gäller kranskärlssjukdom hade på 50-talet, i synnerhet bland kvinnor, en generell hjärtdödlighet som skulle betraktas som katastrofalt hög i ett rikt land idag.

Under gårdagen presenterade SCB ny befolkningsstatistik för 2013 (SCB 2014). Jämfört med 2012 har den förväntade livslängden vid födseln ökat från 83,54 till 83,71 år för kvinnor och från 79,87 till 80,09 för män. Den minskning av livslängden bland kvinnor som skedde från 2011 till 2012 har alltså vänts till en ökning. Kraftiga influensasäsonger kan ge tillfälliga minskningar av livslängden genom ökad dödlighet bland äldre, och så tycks ha varit fallet 2012, som jag skrev om när jag kommenterade uppgifterna det året den 29 mars 2013. Visserligen var det totala antalet verifierade influensafall ännu högre i början av 2013 jämfört med 2012, men det var lägre när det gäller influensa A(H3N2), som är den variant som orsaker mest överdödlighet bland äldre.

Trenden med minskande livslängdsklyfta mellan könen, som pågått sedan 80-talet, fortsätter dock: i relativa tal är skillnaden nu nere på samma nivå som på 50-talet. Under årtiondena fram till 70-talet hade klyftan ökat i både absoluta och relativa tal. Som jag skrev om i inlägget den 29 mars 2013 hänger dessa trender samman med förändringar i andelen dödsfall som tillskrivs diagnoser som kan hänföras till kranskärlssjukdom och lungcancer men även med förändringar i den relativa manliga överdödligheten i dessa orsaker. En sak man kan fråga sig är om det är frågan om genuina förändringar av risken för någon sjukdom med en specifik etiologi, eller om det rör sig om en förskjutning mellan olika undergrupper med sinsemellan varierande relativa frekvenser mellan könen. Förändringar när det gäller lungcancer är sannolikt till största delen av det första slaget och hänger samman med varierande skillnader i rökvanor hos kvinnor och män i olika generationer.

När det gäller ökande och sedan sjunkande manlig överdödlighet i kranskärlsdiagnoser är det emellertid mer problematiskt. Den 9 juli och 11 juli 2012 visade jag med data från USA och England/Wales på att det i diagnosgrupper som är specifika för ateroskleros fanns en i relativa tal stark manlig överdödlighet i medelåldern redan på 1920-talet. Min hypotes är att det inte så mycket var frågan om någon ”epidemi av kranskärlssjukdom” bland medelålders män i västvärlden under 1900-talet, utan snarare om en ökning av undergrupper av kranskärlssjukdom som kanske alltid haft en markant manlig överdödlighet, i förening med en minskning av andra hjärtåkommor som drabbat könen mer lika.

Nedanstående diagram visar, baserat på data från (WHO), utveckling från tidigaste till senaste år med tillgängliga data av genomsnittliga dödstal i 5-åriga åldersintervall mellan 50–54 och 60–64 och mellan 20–24 och 45–49 år i diagnoser som ingår i följande definition av kranskärlssjukdom/ischemisk hjärtsjukdom (IHD): ICD-7: 420–422, ICD-8/9: 410–414, ICD-10: I20–I25. För ICD-7 är det kateogrin A081 i den s.k A-listan (”arteriosklerotiska och degenerativa hjärtsjukdomar”); den har bl.a. använts i flera studier som studerat samband mellan kost och dödlighet under 50- och 60-talen (för översikt, se (Ravnskov 1998)). För de tre senare versionerna motsvarar koderna det som explicit definieras som ”ischemisk hjärtsjukdom”. Jag har inkluderat Sverige tillsammans med två av de länder som på 50-talet, när den hjärtepidemiologiska forskningen tog fart, sågs som utpräglade högriskländer (USA och Finland) och två av de länder som sågs som utpräglade lågriskländer (Italien och Japan). Som jämförelse inkluderas även ett modernt högriskland (Ryssland), där statistik finns tillgänglig först från 1980.

Diagrammet visar logaritmer av dödstal i ischemisk hjärtsjukdom från 50-talet bland kvinnor och män i angivna åldersgrupper i sex befolkningar. Se huvudtext för förklaring.

Den klassiska bilden av hög- och lågriskländer bygger framför allt på det mönster som ses bland män mellan 50 och 65 år. USA och Finland hade 5–6 gånger så höga dödstal som Japan vid denna tid. Rangordningen av de fem länder för vilka det finns 50-talsdata är i stort sett densamma i nutiden som för 60 år sedan. Men, som jag påpekade i förra inlägget, har dödstalen sjunkit även i länder som Japan och Italien, som adapterat en mer västerländsk livsstil. Kvinnor mellan 50 och 65 år har haft en liknande rangordning som männen, men skillnaderna mellan låg- och högriskländer på 50-talet var mindre både i absoluta och relativa tal (USA hade ca 2,5 gånger så höga dödstal som Japan), och den relativa minskningen har varit kraftigare i lågdödlighetsländerna. Dagens svenska kvinnor i åldersgruppen har ett dödstal som motsvarar Japan ca 1975 eller Italien ca 1995. När det gäller män under 50 låg USA och Finland högst på 50-talet, men det fanns inga större skillnader mellan Japan, Sverige och Italien, vilket de inte heller gör idag. Från 60-talet fram till början av 2000-talet låg dock Japan klart lägre även i denna grupp. På 2000-talet har USA haft högst dödlighet av de fem länderna. Mönstret för kvinnor under 50 år på 50-talet stämmer inte överens med de övriga grupperna: Japan hade högre dödstal än de övriga länderna och Sverige klart lägre. Under de senaste åren har de fem länderna legat nära varandra, förutom USA, som legat klart högre. Ryssland har, speciellt efter Sovjetunionens fall, haft kraftiga svängningar i dödlighet: ofta har nivåerna till och med legat högre än i USA och Finland på 50- och 60-talet.

Samtidigt är den använda IHD-definitionen uppenbart känslig för artificiella trender. Framför allt innebar skiftet från ICD-7 till ICD-8 i Italien och Japan 1968 en kraftig minskning av dödstalen, speciellt bland kvinnor och yngre. Detta visar på en betydande inre heterogenitet inom ICD-7-delen av definitionen. I Japan ökade dödstalen åter vid bytet till ICD-10 1995. Sverige, Finland och USA bytte från ICD-7 till ICD-8 vid ungefär samma år som Italien och Japan utan att det fick liknande dramatiska effekter. Att det finns en sådan heterogenitet mellan både länder, kön och åldersgrupper i effekterna av klassifikationsbytet tyder också på att övergången till ICD-8 innebar att kategorin blev mer specifik för tillstånd som varit relativt sett vanligare bland män i 50–60-årsåldern i högriskbefolkningar. Det är inte möjligt att använda någon mer specifik definition för ICD-7 med de data som är tillgängliga via (WHO) eftersom dessa är grupperade efter blocken i A-listan. Ett sätt att undvika artificiella trender är att använda sig av vidare kategorier, som hjärtsjukdomar generellt eller alla sjukdomar i cirkulationsorganen, men då försämras specificiteten ytterligare.

I en artikel i Aftonbladet häromdagen intervjuades Valter Longo, som är corresponding author till den omdiskuterade studien (Levine m.fl. 2014), som jag skrivit om tidigare i veckan. Som svar på kritik från Andreas Eenfeldt, som handlar om problemen att dra slutsatser om orsakssamband från denna typ av enkätundersökningar, menar Longo att studiens resultat är väl integrerade med övrig forskning, ”20 år av arbete som vi gjort på det här området” (Asplund 2014).

Det som ligger bakom rubriker som ”[b]iff är lika farligt som att röka”, för den aktuella Aftonbladet-artikeln, är att det enligt studien främst skulle vara animaliskt protein som driver den ökade cancerdödligheten i medelåldern. De stöder det dels på att det är i linje med andra studier, dels på en statistisk analys där effekten av högt proteinintag på cancerdödlighet tunnats ut när de justerat för energiandelen animaliskt protein, men inte när de justerat för energiandelen vegetabiliskt protein. I modellen där de inkluderar animaliskt protein sjunker hazardkvot för cancerdöd i den yngre högproteingruppen från 4,33 till 3,19, samtidigt som hazardkvot för animaliskt protein är 1,02 (95-procentigt konfidensintervall 0,97–1,07). Med tanke på att ca två tredjedelar av proteinintaget i studien kom från animaliska källor kan det emellertid bli problematiskt att analysera ”oberoende” effekter av totalt och animaliskt protein, och jag har inte hittat någon diskussion kring detta i studien.

I mitt inlägg här i onsdags argumenterade jag för att de specifika resultaten, med extrem ökning av cancerdödlighet i medelåldern, stark minskning av densamma i hög ålder och ingen effekt alls på cirkulationsdödlighet knappast stämmer överens med annan forskning kring proteiner eller IGF-1. Som (Gudiol och Behrendt 2014) är inne på, är det i och för sig inget konstigt att man i en epidemiologisk studie hittar ett positivt samband mellan (animaliskt) protein eller kött och dödlighet i cancer: det besynnerliga är just sambandets extrema styrka. I torsdags argumenterade för att det kanske är rimligast att tro att det starka sambandet beror på ett slumpfel genom den lilla lågproteingruppen, som använts som referensgrupp.

Longo hänvisar i (Asplund 2014) också till trender på befolkningsnivå, som han antyder är i linje med studien: den ökade konsumtionen av animaliskt fett i Italien går hand i hand med förekomsten av bröstcancer i detta land. Italien (Longos ursprungsland) var ett av de länder som av 50-talets amerikanska hjärtepidemiologer framställdes som ett hälsomässigt föregångsland, mycket på grund av landets, relativt t.ex. USA, låga dödlighet i kranskärlssjukdom. Under de kommande decennierna skulle Italien genomgå en snabb välståndsutveckling, vilket som vanligt åtföljdes av ett mer västerländskt kosthåll, med ökad konsumtion av animaliskt fett och protein. Diagrammet nedan visar tillgången av animaliskt fett och protein i Italien tillsammans med vissa dödlighetstrender.

På vänster y-axel logaritmer av genomsnittliga dödstal i kranskärlssjukdom (IHD, ICD-7: 420–422, ICD-8/9: 410–414, ICD-10: I20–I25) bland kvinnor och män och i bröstcancer (ICD-7: 170, ICD-8/9: 174, ICD-10: C50) bland kvinnor i åldersgrupperna mellan 50 och 65 år och dödstal i bröstcancer bland kvinnor i åldersgruppen 75–79 år i Italien 1951–2010 (lucka för åren 2004–05 p.g.a. avsaknad av tillgängliga data). På höger y-axel tillgång till animaliskt fett och protein i Italien 1961–2009. Rådata för födotillgång tillgängliga via (FAO) och för dödlighet via (WHO).

Tillgången på animaliskt fett ökade alltså från 10 energiprocent 1961 till ca 17 energiprocent i mitten av 80-talet, och har därefter varit i stort sett konstant. Under samma period ökade tillgången på animaliskt protein från ca 4 till ca 7 energiprocent (den totala proteintillgången har legat relativt konstant på 11–12 procent). Dödstalen i bröstcancer i åldrarna mellan 50 och 65 år (vilket motsvarar den yngre av grupperna i (Levine m.fl. 2014)) ökade också från 50-talet till mitten av 80-talet: därefter har det skett en minskning, vilket kan vara relaterat till effektivare behandling eller diagnostik, eller okända kohorteffekter. Men de relativa effekterna kommer inte närheten av de dramatiska ökningar av cancerdödlighet som rapporterats i (Levine m.fl. 2014); 1985 var dödligheten ca två tredjedelar högre än 1951. En annan aspekt är att dödstalen i bröstcancer ökade också i åldersgruppen 75–79 år, som enligt (Levine m.fl. 2014) alltså snarare skulle vara betjänt av ökat proteinintag (även om de inte direkt säger att just animaliskt protein skulle vara särskilt gynnsamt för denna grupp).

Det förefaller också troligt att trenderna för bröstcancerdödlighet påverkats av andra faktorer än kost, som minskad eller uppskjuten fertilitet i yngre kohorter (total fruktsamhet i Italien minskade från mer än 4 barn i början av 1900-talet till drygt 2 barn på 50-talet, (Gapminder)) eller lägre frekvens av feber bland italienskor ((Y. Su m.fl. 2012), som jag diskuterade i slutet av torsdagsinlägget, citerar (Mastrangelo, Fadda, och Milan 1998), som påvisat ett negativt samband mellan trender för dödstal i infektioner och cancer i just Italien under perioden 1895–1963).

Ökningen av bröstcancerdödlighet i Italien från 50-talet till 80-talet åtföljdes av minskad total dödlighet i medelåldern, medan man i (Levine m.fl. 2014) såg att den ökade cancerdödligheten medförde signifikant ökad total dödlighet. Den allmänna dödlighetsminskningen i Italien drevs inte främst av en minskning av infektioner, då denna dödlighet pressats tillbaka på ett tidigare stadium, utan av ytterligare minskad dödlighet i hjärtsjukdomar och slaganfall. I relativa tal har kranskärlsdödligheten bland medelålders personer i Italien under hela perioden från 50-talet till åren kring 2010 minskat ungefär lika mycket som i 50-talets högriskbefolkningar, såsom Finland, Storbritannien och USA under samma period. Liknande trender kan observeras när det gäller t.ex. Japan: övergången till mer västerländsk livsstil under andra halvan av 1900-talet har åtföljts av ökningar av dödligheten i cancerformer vanliga i väst, som bröst-, prostata- och koloncancer, men också av minskningar av dödligheten i kärlsjukdomar av jämförbar styrka som de som skett i många västländer.

I går skrev jag om studien (Levine m.fl. 2014), som fått stor uppmärksamhet i olika svenska nyhetsmedier. Jag hävdade att de ålders- och orsaksspecifika mortalitetssamband som framhålls i studien stämmer dåligt överens med existerande hypoteser om effekterna av protein och tillväxtfaktorn IGF-1, och att det är något som forskarna inte kommenterar. Utifrån detta tänkte jag mig att fynden borde tolkas med viss försiktighet. Nu kan jag också se en specifik felkälla i den aktuella studien, nämligen urvalsstorleken.

Från början var studien inte tänkt för en åldersuppdelad analys: de gjorde uppdelningen i åldersgrupperna 50–65 och 66– år efter att de misslyckats att hitta något samband mellan protein och mortalitet för hela studiegruppen. Sedan har lågproteingruppen, med mindre än 10 energiprocent från protein, fungerat som referensgrupp i deras modeller, och den gruppen bestod, enligt tabell S5 i webbsupplementet till (Levine m.fl. 2014), av 219 personer i den lägre åldersgruppen och 218 personer i den högre åldersgruppen, som följdes under 18 års tid. Det absoluta antalet dödsfall, och specifikt antalet cancerdödsfall, i den yngre av lågproteingrupperna kan då inte ha varit speciellt stort. Av de övriga proteinintagsgrupperna i åldersintervallet 50–65 år bestod mellanproteingruppen (med 10–19 energiprocent) av 2277 personer och högproteingruppen av 543 personer. Även den yngre mellanproteingruppen hade kraftigt förhöjd cancerdödlighet relativt lågproteingruppen (hazardkvot 3,06; 95-procentigt konfidensintervall 1,49–6,25). Det är alltså referensgruppen som utmärker sig genom låg dödlighet snarare än högproteingruppen som utmärker sig genom hög dödlighet, och det låga antalet personer gör att man kan misstänka att denna avvikelse beror på slumpfel (för ett annat svenskt inlägg med delvis likartade synpunkter, se (Gudiol och Behrendt 2014)).

Forskarna för i diskussionsavsnittet ett resonemang kring problemet med urvalsstorlek, men de hävdar att ”one would expect a small sample size to decrease statistical power and make it harder to detect associations” och att det faktum att de hittat ett signifikant samband indikerar att ”the associations between protein and mortality are robust”. Men om studien har låg power ökar det sannolikheten att ett funnet samband beror på slumpfel (för diskussion om detta och närliggande ämnnen, se (Sterne och Smith 2001)).

I diskussionen i förra inlägget nämnde jag för övrigt idén från (Yang, Anzo, och Cohen 2005) att folk för att uppnå optimal hälsa borde anpassa nivåerna av tillväxtfaktorn IGF-1, som utpekats som boven bakom sambandet mellan protein och cancer, till de förändringar i sjuklighets- och dödsorsaksmönster som äger rum i relation till åldern. Det gäller också i andra sammanhang, att det kan bli en intrikat balans för den hälsomedvetne att balansera faktorer som kan ha både positiva och negativa effekter. Måttlig, regelbunden alkoholkonsumtion har uppgetts vara en skyddsfaktor för kranskärlssjukdom, men kan även vara en riskfaktor för t.ex. vissa cancerformer, leversjukdom, skador och slaganfall. Med hänsyn till detta publicerade några brittiska forskare 2002 en modellering av vilken konsumtionsnivå av alkohol som skulle ge lägst dödlighetsnivå för kvinnor och män i olika åldrar: den ”optimala” skulle vara som högst för män i åldern 65–74 år, vilket har att göra med den stora relativa betydelse kranskärlssjukdom har som dödsorsak i denna grupp, i alla fall i England och Wales 1997 (White, Altmann, och Nanchahal 2002).

Ett annat exempel är studier som indikerar ett negativt samband mellan akuta (speciellt febrila) infektioner och cancer. I (Y. Su m.fl. 2012) var t.ex. kvinnor som rapporterat att de brukade drabbas av mindre än 1 feberanfall/år överrepresenterade bland bröstcancerpatienter, men i en subgruppsanalys gällde sambandet bara kvinnor med en viss allel av genen som kodar för IFN-γ. Denna allel fanns hos ungefär hälften av både patienterna och kontrollerna och var förknippad med mindre bröstcancer bland de med mer än 1 feberanfall/år men mer bröstcancer bland de med färre än 1 feberanfall/år. Akuta infektioner, som influensa, är samtidigt en betydande orsak till överdödlighet över hela världen, men i länder som Sverige drabbar det främst äldre, och sker ofta genom interaktion med kroniska sjukdomar, som hjärtsjukdom. Om man kunde visa att sambanden som hittas i studier som (Y. Su m.fl. 2012) är kausala, vore det kanske rimligt att resonera på liknande sätt som jag antydde med IGF-1 i förra inlägget: det är farligt för kvinnor i den rika delen av världen som är yngre än 65 år (åtminstone om de har den aktuella genvarianten, som finns hos kanske 50 procent av befolkningen) att drabbas av feber för sällan, på grund av den dominerande ställning, relativt andra sjukdomar, cancer har som dödsorsak i denna grupp. Bland äldre kvinnor, och bland män, kanske de cancerskyddande effekterna däremot skulle uppvägas av ogynnsamma effekter av akuta infektioner på t.ex. hjärtsjukdomar.

Svenska medier rapporterar i dagarna om en amerikansk studie, där forskarna argumenterar för att mängden protein i kosten har olika hälsoeffekter beroende på åldern (Levine m.fl. 2014). De har studerat 6381 amerikaner över 50 år och kopplat samman självrapporterade data om födointag från enkäten NHANES III med mortalitetsdata. Personerna har delats in i en lågproteingrupp (mindre än 10 procent av energin från protein), en mellangrupp (10–19 procent) och en högproteingrupp (minst 20 procent) och två ålderskategorier (50–65 och 66– år).

Med lågproteingruppen som referens hade högproteingruppen en förhöjd total mortalitet (hazardkvot 1,74 i den modell forskarna huvudsakligen refererar till; 95-procentigt konfidensintervall 1,02–2,97) och specifikt en kraftigt förhöjd cancermortalitet (4,33; 1,96–9,56) i den yngre åldersgruppen. I den äldre åldersgruppen hade emellertid högproteingruppen reducerad total mortalitet (0,72; 0,55–0,94) och cancermortalitet (0,40; 0,23–0,71). En förklaring till sambanden, som anförs i studien, är att högt proteinintag leder till förhöjda nivåer av tillväxtfaktorn IGF-1, som också kan medföra ökad cancertillväxt. Lågt proteinintag i hög ålder skulle å andra sidan, tillsammans med åldersrelaterad minskning av IGF-1, kunna medföra alltför stor sänkning av tillväxtfaktorn, vilket skulle kunna få motsatt effekt på mortalitet. Forskarna hade också utfört försök på möss, som de anser pekar i samma riktning när det gäller effekterna av proteinintag.

Förutom totalmortalitet och cancermortalitet undersöktes även samband med cirkulationsmortalitet och diabetesmortalitet. För mortalitet i cirkulationssjukdom fanns ingen antydan till samband med högt proteinintag i den yngre gruppen (1,03; 0,51–2,09) och en icke-signifikant tendens till reducerad mortalitet i den äldre gruppen (0,78; 0,54–1,14). För mortaliteten i diabetes påvisades däremot en signifikant ökning i den äldre gruppen (10,64; 1,85–61,31), men bara ca 2,5 procent av dödligheten bland personerna tillskrevs diabetes (som underliggande orsak). De olika sambanden med mortalitet förändrades inte i modeller där forskarna inkluderade andelen energi från fett eller kolhydrater.

På ett sätt kan det ses som en styrka i studien att den ökade totalmortaliteten bland de som rapporterat högt proteinintag drivs av en specifikt ökad cancermortalitet. Det gör att det förefaller mindre troligt att sambanden skulle förklaras av att hög proteinkonsumtion är en markör för andra ohälsosamma livsstilsfaktorer, som en amerikansk skräpmatskultur med läsk, vitt bröd och pommes frites, för vilka forskarna skulle ha justerat otillräckligt. Om så vore fallet skulle man förvänta sig också ett samband mellan högt proteinintag och ökad cirkulationsmortalitet.

Å andra sidan gör avsaknaden av denna typ av samband, som forskarna inte kommenterar, att studien kommer i konflikt med de som ser högt intag av animaliska produkter (som var den huvudsakliga proteinkällan) som en betydande orsak till kärlsjukdom – som den svenska epidemiologen Alicja Wolk, som i en DN-artikel om studien framhåller att ”[d]et är känt sedan tidigare att proteinrikt rött kött ökar risken för bland annat cancer och hjärt-kärlsjukdom” (Bratt 2014). Avsaknaden av effekt på cirkulationssjukdom kan också tala emot att det skulle finnas en ogynnsam effekt av högproteinkost på diabetes, eftersom diabetes är en viktig riskfaktor för flera olika kärlsjukdomar. Forskarna säger själva i studien att resultaten när det gäller diabetesmortalitet kanske inte är tillförlitliga, eftersom det bara inträffade 21 dödsfall i diabetes bland personer utan diabetes vid studiens början.

Det finns en idé att IGF-1 kan ha motsatta effekter på olika sjukdomar, t.ex. att det skulle öka frekvensen av cancer men minska frekvensen av cirkulationssjukdomar. De relativa frekvenserna av dessa sjukdomsgrupper som dödsorsaker varierar med åldern, och det har utifrån detta föreslagits att det kanske vore optimalt att hålla nivåerna av IGF-1 nere bland yngre vuxna och medelålders, men öka dem bland äldre (Yang, Anzo, och Cohen 2005). Speciellt kvinnor i höginkomstländer i åldrarna mellan låt oss säga 30 och 65 år borde kanske då se upp med faktorer som kan leda till förhöjda nivåer av IGF-1 på grund av cancersjukdomarnas dominerande ställning som orsak till sjukdomsrelaterad dödlighet i dessa åldrar.

Detta är i linje med de åldersspecifika samband mellan protein och total mortalitet som observerats i (Levine m.fl. 2014). Ett problem är dock att den minskade mortaliteten bland äldre enligt hypotesen i (Yang, Anzo, och Cohen 2005) främst skulle drivas av minskad cirkulationsmortalitet och inte, som nu observerats, av minskad cancermortalitet. Den 1 januari och 22 januari 2012 visade jag på samband på befolkningsnivå mellan bl.a. protein och animaliskt protein (baserat på födotillgångsdata från FAO) och rapporterad mortalitet i olika typer av sjukdomar. De aktuella kostfaktorerna har ett samband med ökade dödstal i kolorektal cancer och prostatacancer (men framför allt efter 65 års ålder), men samtidigt ett negativt samband med dödstal i magsäckscancer, ischemisk hjärtsjukdom och slaganfall. Men dessa samband kanske är en följd av att proteintillgången är en ospecifik markör för ökat välstånd snarare än av genuina effekter av proteinintag.

Det är ofta problematiskt att bedöma i vilken mån trender i orsaksspecifik dödlighet på befolkningsnivå beror på verkliga förändringar i befolkningen eller på förändringar i sättet att rapportera dödsorsaker. Det kan då vara användbart att göra jämförelser av trender för diagnoser rapporterade som underliggande dödsorsaker vs nämnda på dödsorsaksintyg. Om en nämnd sjukdom eller skada blir rapporterad som underliggande dödsorsak, beror både på vilka andra tillstånd som läkaren valt att nämna (och var på intyget de nämns) och på implementeringen av WHO:s regler för prioritering av tillstånd i val av underliggande dödsorsak, och båda dessa faktorer kan förändras över tid.

Under de senaste decennierna har det skett en kraftig nedgång i dödligheten i hjärtsjukdomar som underliggande dödsorsak i rika länder, som i många befolkningar, t.ex. i Sverige och USA, varit proportionellt större än för andra dödsorsaker. I den amerikanska statistiken för 1968 (det första år för vilket statistik över multipla dödsorsaker finns tillgänglig via (CDC 2013)) fick 37,8 procent av kvinnorna och 39,2 procent av männen någon hjärtdiagnos (se definition nedan) som underliggande dödsorsak. Senast tillgängliga år, 2010, hade andelen sjunkit till 23,5 procent bland kvinnorna och 25,0 procent bland männen – detta samtidigt som dessa sjukdomar blir vanligare med stigande ålder och medellivslängden hos båda könen ökat med flera år.

Jag fastställde förekomsten av hjärtdiagnoser som dödsorsak rapporterad av läkaren på intyget genom att matcha de sammanslagna fälten för nämnda dödsorsaker (entity axis: datafilerna innehåller även en parallell uppsättning fält för multipla registrerade dödsorsaker, record axis, där diagnosernas position på intyget inte framgår och som kan skilja sig något genom sammanlänkning av koder) mot följande reguljära uttryck (som definierar de ICD-koder som också används för andelen underliggande dödsorsaker ovan, vilket överensstämmer med de definitioner av hjärtsjukdom som finns i officiella amerikanska sammanställningar (Heron 2007)). För 1968-datan (baserad på ICD-8):

(^|,)...(39|40(01|[24])|4[12])

Detta inkluderar: reumatiska hjärtsjukdomar (ICD-8: 390–398, 399 är tom), hjärtsjukdomar orsakade av högt blodtryck (4001, 402, 404), kranskärlssjukdom och övriga typer av hjärtsjukdom, inklusive sjukdomar i lungkretsloppet (410–429). (^|,)… anger att uttrycket skall matcha fjärde tecknet efter axelns början eller efter ett kommatecken, som jag använder för att separera fälten: det är nödvändigt eftersom fälten består av enbart siffror. För 2010-datan, där ICD-10 används, använde jag följande uttryck:

I(0|11|13|[2-5])

Detta inkluderar ICD-10-koderna I00–I09, I11, I13 och I26–I52 (I53–I59 är tomma) för motsvarande diagnoser som angavs ovan. Eftersom varje kod i ICD-10 inleds med en bokstav och övriga tecken i fälten är siffror går det här att använda ett enklare uttryck än för ICD-8.

Resultatet är att förekomsten av hjärtsjukdomar som nämnda dödsorsaker från 1968 till 2010 sjunkit från 48,2 till 44,1 procent bland kvinnor och från 48,8 till 45,4 procent bland män – med andra ord en mer blygsam minskning än för underliggande dödsorsaker, både i absoluta och relativa tal. Nedanstående diagram visar andelen med hjärtsjukdom som underliggande orsak och differensen mellan dessa och andelen med nämnd orsak efter ålder i alla åldersgrupper från 15–19 till 100– år 1968 och 2010:

Andelen för underliggande dödsorsak har alltså minskat i alla åldersgrupper utom de yngsta, och andelen för nämnd dödsorsak har minskat tydligt bland kvinnor i åldersgrupperna mellan 60 och 95 år och män mellan 45 och 90 år, men inte lika mycket som för underliggande dödsorsak, och den totala dödligheten har som sagt förskjutits upp i högre åldrar, där andelen med hjärtsjukdom nämnd är större. Andelen av de med något annat än hjärtsjukdom som underliggande dödsorsak¹ som har hjärtsjukdom nämnd har ökat inom alla åldersgrupper, som diagrammet nedan visar:

Det ser alltså ut som om en del av den minskade dödligheten i hjärtsjukdomar som underliggande orsak i USA sedan slutet av 1960-talet beror på att dessa ofta rapporteras tillsammans med andra tillstånd, som då väljs som underliggande dödsorsak. Demens är ett troligt exempel på ett sådant tillstånd, som både ökat kraftigt som dödsorsak de senaste decennierna och som vi vet ofta uppträder tillsammans med riskfaktorer för hjärtsjukdom. Om liknande trender gäller Sverige, skulle det – tillsammans med en benägenhet att oftare rapportera ospecifika hjärtsjukdomar snarare än kranskärlssjukdom, som jag visade på den 2 december 2011 – kunna förklara varför vi sett en nedgång i dödligheten i kranskärlssjukdom som bland personer över 75 år är klart större än vad som kunnat förklaras av minskningar av kända riskfaktorer och framsteg i behandlingar (Björck m.fl. 2009).