Frågan om nyttan med måttligt alkoholbruk har åter kommit upp till diskussion i svenska medier och föranlett en ”het debatt” i SVT (Juhlin 2016). Anledningen är att det för några dagar sedan publicerades en artikel i Läkartidningen, med Sven Andréasson som huvudförfattare, där forskarna gjort en bedömning av publicerad forskning om hälsofördelar med alkoholkonsumtion och funnit att någon nämnvärd evidens för sådana fördelar inte existerar (Andréasson m.fl. 2016). Visst finns det ett stort antal studier som visat på lägre sjuklighet och dödlighet, totalt och för olika dödsorsaker, som kranskärlssjukdom, bland personer som uppger att de regelbundet dricker alkohol jämfört med personer som uppger att de inte dricker alls, men det finns problem med förväxlingsfaktorer (svenskt uttryck för ”confounders”) och felklassificering som gör att det är högst tveksamt att tolka detta som att alkoholen i sig skulle orsaka bättre hälsa.

Fredrik Nyström ger Andréasson mothugg i SVT-debatten. Han hävdar att förväxlingsfaktorerna borde verka snedvridande så att nyttan med alkohol underskattas snarare än tvärtom, därför att folk som dricker varje dag ofta har problem med ”sömn, oro och dålig social tillhörighet” och tenderar att röka och äta dåligt. Men i observationsstudier som uppges visa på alkoholens nytta utgörs referensgruppen i allmänhet av personer som inte dricker alls, och en studie av Naimi m.fl. (2005) (vars huvudförfattare står som medförfattare till Andréasson m.fl. (2016)) visade t.ex. på att personer som inte druckit under en 30-dagarsperiod uppvisade ogynnsamma tendenser (jämfört med de som dricker upp till 1/2 drinkar om dagen bland kvinnor/män) när det gällde 27 av 30 riskfaktorer för kärlsjukdom (undantagen var kön, rökning och rekommenderad konsumtion av grönt). Många av dessa faktorer var av psykosocial natur, och forskarna konstaterade att få, om några, av de ökade belastningarna rimligen kunde vara orsakade av frånvaron av alkohol. Detta samtidigt som inga observationsstudier av sjuklighets- och dödlighetsutfall i relation till alkohol kunnat komma i närheten av att justera för alla sådana faktorer.

Studie efter studie visar att inte alltför hög alkoholkonsumtion är förenad med reducerad dödlighet jämfört med att inte dricka alls, men det verkar vara svårt att hitta någon grupp med minimal, regelbunden alkoholkonsumtion som har signifikant högre dödlighet än någon grupp som dricker mer. Ferrari m.fl. (2014) har använt de som rapporterar en konsumtion på 0,1–4,9 gram alkohol/dag över livstiden (vilket, under förutsättning att konsumtionen är någorlunda jämnt fördelad över dagarna, torde vara förenligt med definitionen av att ”leva helnyktert” i medlemslöftet hos IOGT-NTO (2016)) som referensgrupp. Inga samband kunde då konstateras mellan konsumtionsnivå och kranskärlsdödlighet eller annan cirkulationsdödlighet. Däremot sågs, som i andra studier, en ökad kranskärlsdödlighet bland de som uppgav att de aldrig druckit (fast det var statistiskt signifikant bara bland kvinnor). Ronksley m.fl. (2011) har gjort en metaanalys av studier om alkohol och cirkulationsutfall, där nollkonsumenter använts som referensgrupp. Cirkulationsdödligheten var reducerad (relativ risk 0,71; 95-procentigt konfidensintervall 0,57–0,89) bland de som konsumerade mindre än 2,5 gram/dag (knappt 15 cl lättöl), men ingen ytterligare reduktion sågs vid högre konsumtionsnivåer. Däremot fanns ett visst dosresponssamband för insjuknande i kranskärlssjukdom, med en bottennivå vid konsumtion av 15–29,9 gram/dag. Knott m.fl. (2015) kunde inte heller hitta några skyddseffekter för total dödlighet när t.ex. personer som drack max ett par gånger i månaden användes som referensgrupp. Det finns skäl att tro att inflytandet av förväxlingsfaktorer är mindre när det gäller de som dricker, men mycket litet, än när det gäller de som inte dricker alls.

De studier som anförts till stöd för nyttan av alkohol har ofta fokuserat på kranskärlssjukdom, och här har olika biologiska mekanismer i termer av blodlipider, blodsocker, blodtryck, fibrinogen och så vidare framkastats som möjliga förklaringar. Andréasson m.fl. (2016) påtalar emellertid att de J- och U-formade kurvorna inte är specifika för kranskärlssjukdom, utan har observerats för en rad hälsoproblem, som ”vanlig förkylning¹, hörselnedsättning, esofaguscancer” och till och med levercirros. Detta talar också för att måttlig alkoholkonsumtion är en markör för allmän god hälsa snarare än något som skyddar mot specifika sjukdomar, eller för att det föreligger felklassificering, så att gruppen av ”nollkonsumenter” i olika studier inkluderar många personer vars konsumtionsnivå är eller varit allt annat än noll. Detta illustreras också av Ferrari m.fl. (2014), där de definierat som sagt en grupp av ”never drinkers”, vilket – om klassificeringen vore korrekt – skulle undvika problemet med ”sick quitters”, som slutat dricka till följd av tidigare missbruk eller andra hälsoproblem och kan förväntas ha sämre hälsa än måttlighetsdrickare av den anledningen. Ändå hade denna grupp förhöjd dödlighet (relativt gruppen som konsumerade 0,1–4,9 gram/dag) i ”alkoholrelaterade cancerformer” bland kvinnor (hazardkvot 1,26; 95-procentigt konfidensintervall 1,02–1,55) och, än mer orimligt, i yttre orsaker (som olyckor och självmord) bland både kvinnor (1,50; 1,08–2,09) och män (2,62; 1,40–4,90).

Referenser

Svenska tidningar har i dagarna rapporterat om en studie som handlar om effekter av det kvinnliga könshormonet östrogen på hur influensavirus replikeras (Hansson 2016; Furusjö 2016; Ferhatovic 2016). Artiklarna sammanfattar genomgående studiens resultat på samma sätt: östrogen motverkar virusreplikeringen, alltså drabbas män, som normalt har mycket lägre östrogennivåer än kvinnor, hårdare av influensa än kvinnor, vilket bekräftar föreställning om ”mansförkylning”. Samma tolkning återfinns i åtskilliga internationella medier (googla estrogen flu 12–16 januari 2016). Själva studien publicerades för någon månad sedan i en preprintversion i en tidskrift från American Physiological Society (Peretz m.fl. 2015). Strömmen av artiklar från olika håll i världen de senaste dagarna verkar ha föranletts av ett pressmeddelande från i tisdags som utarbetades av det aktuella fysiologisällskapet och publicerades hos ScienceDaily (American Physiological Society 2016), som IFLScience sedan hakade på (Andrews 2016).

Pressmeddelandet har försetts med rubriken ”[n]ot the weaker sex: [e]strogen protects women against the flu, study finds” och underrubriken ”[s]tudy in human cells supports why the flu may hit men harder than women”. Troligen är det den rubriken och underrubriken som är ursprunget till den tolkning som spritts i media. I själva pressmeddelandet står inget om könsskillnader i utsatthet för influensa. Det sägs att forskarna exponerat nasala celler från kvinnliga och manliga donatorer för influensavirus och östrogen, eller ämnen som imiterar östrogen, och sett att t.ex. östrogen medför reducerad replikering i de celler som kommer från kvinnor men inte de som kommer från män. I en artikel i Huffington Post klagar studiens huvudförfattare, Sabra Klein, över att mediatolkningen bygger på ett missförstånd (Hanson 2016). Det går inte att dra några slutsatser om influensa hos män jämfört med kvinnor baserat på studier av effekterna av konstant tillförsel av östrogen i cellkultur: kvinnan har varierande hormonnivåer över tid och är ”not just a constant bag of estrogen”.

Jo, det är inte bara så att mediatolkningen av studien går utöver forskarnas egna slutsatser, den till och med strider mot annan forskning som refereras i introduktionsavsnittet i Peretz m.fl. (2015). Enligt dessa observationer drabbas unga kvinnor av sämre utfall vid influensa än åldersmatchade män. De har haft högre dödlighet vid infektion med fågelinfluensavirusen A/H5N1 och H7N9 och vid utbrottet av H1N1 2009. Försök på möss pekar i samma riktning, och det verkar där som det sämre utfallet hos honor beror på ökat inflammatoriskt svar snarare än ökad virusreplikering. Influensa är att betrakta som en immunmedierad sjukdom, där det i stor utsträckning är styrkan hos immunsvaret som är avgörande för symptomens svårighet. Samtidigt har kontinuerlig exponering för östrogen visats lindra sjukdomen hos mushonor, och det nu aktuella försöket kan tyda på att en sådan effekt existerar också hos kvinnor. Om det kommer fler resultat som styrker detta kan det bli aktuellt att pröva östrogenbehandlingar för kvinnor som tillhör riskgrupper för att drabbas allvarligt av influensa.

Att kvinnor åtminstone under vissa omständigheter kan ha högre utsatthet för influensa än män är inte så uppseendeväckande: numera räknas gravida i andra eller tredje trimestern till riskgrupperna för influensavaccinering i Sverige (Folkhälsomyndigheten 2015). Om influensan primärt är immunmedierad kanske de faktorer som ligger bakom risken för svårare sjukdom hos kvinnor är desamma som orsakar ökad sjuklighet i många autoimmuna sjukdomar, som MS, reumatoid artrit och SLE, bland kvinnor jämfört med män.

Argumentet att eftersom tillförsel av östrogen lindrar influensa hos kvinnor och kvinnor har mer östrogen än män måste kvinnor drabbas lindrigare av influensa än män kan jämföras med följande argument: högre nivåer av testosteron innebär lägre (åldersspecifik) total dödlighet och cirkulationsdödlighet bland män, män har (i genomsnitt) mer testosteron än kvinnor, alltså: män har lägre total dödlighet och cirkulationsdödlighet än kvinnor. Den andra premissen är korrekt, och det finns en del som talar för att den första premissen också är korrekt (Khaw m.fl. 2007), men slutsatsen är uppenbarligen falsk.

Referenser

Nyligen har det publicerats en artikel i Nature om riskfaktorer och cancerutveckling (Wu m.fl. 2015). Artikeln är ett svar på Tomasetti och Vogelstein (2015), som diskuterade samband mellan antal stamcelldelningar och risk för cancer i olika vävnader. Den artikeln blev uppmärksammad i media för slutsatsen att cancer mestadels beror på ”otur”, vilket jag skrev om här den 2 januari och 5 januari. Wu m.fl. (2015) vill i stället framhålla betydelsen av miljöfaktorer. De har bl.a. en modell där den ”intrinsikala” cancerrisken, som inte kan påverkas av miljöfaktorer, representeras av den minimala cancerrisken i en vävnad givet ett antal stamcelldelningar. Utöver detta anför de epidemiologiska data som visar på att incidensen i olika cancerformer varierar kraftigt mellan olika befolkningar och tidsperioder och fynd av signaturer för mutationer, som antas vara relaterade till miljöfaktorer, i olika cancerformer. Slutsatsen är att de icke miljöberoende faktorerna bara bidrar med 10–30 procent till utvecklingen av ”many common cancers”.

Att det finns miljöfaktorer som kan förklara utvecklingen av olika cancerformer innebär emellertid inte automatiskt att dessa faktorer är lätta att påverka, eller att vi ens kan identifiera dem i dagsläget. Wu m.fl. (2015) listar själva former, som testikelcancer, som verkar vara relaterade till miljöfaktorer, men där dessa är ”[l]argely unclear”. De identifierade faktorer som tas upp inkluderar allt från rökning och kost till föroreningar, joniserande strålning och olika infektioner. Inte ens en författare som Fanu (2011), som är generellt kritisk till hypoteser om samband mellan livsstil eller föroreningar och sjukdom, borde ha så mycket att invända mot den centrala slutsatsen i den nya artikeln, eftersom han också framhåller infektioner som orsak. Han diskuterar bl.a. att det observerats ökningar av akut leukemi när populationer blandas, vilket kan tyda på att det är en infektiös agent som utlöser sjukdomen. Det kan röra sig om idag helt okända typer av patogener, hävdar han och jämför med upptäckterna av sådant som retrovirus (som HIV) och prioner. Kanske kommer sjukdomarnas orsaker att hittas i sådana outforskade områden, ”[o]r perhaps they never will” (Fanu 2011, 413).

Även när vi känner till påverkbara faktorer bakom vanliga cancerformer, kan det vara svårare att påverka den totala cancerincidensen än att påverka incidensen i specifika former. En faktor som medför minskad incidens i en form av cancer kan medföra ökad incidens i en annan – genom selektiv överlevnad eller genom direkta effekter på de processer som leder till de olika formerna. Infektion med H. pylori verkar t.ex. påverka cancer i olika delar av matsmältningskanalen i olika riktning (Venerito m.fl. 2015). Några befolkningar med någorlunda heltäckande statistik över dödsorsaker och exceptionellt låga åldersspecifika dödstal i cancer generellt (jämfört med dagens Sverige) verkar inte existera.

I förra inlägget skrev jag om hur det geometriska medelvärdet av den åldersstandardiserade incidensen för olika cancerformer (alla tredjepositionskoder i ICD-7 med minst 50 fall per år) i Sverige inte förändrats påtagligt sedan början av 70-talet. Nedanstående diagram visar detta värde relativt 2011 (det senaste år som finns med i matriserna hos Socialstyrelsen (2015)) för perioden från 1958 (då Cancerregistret startade) till 2010.

Diagrammet visar geometriskt medelvärde av incidenskvot relativt 2011 för tredjepositionskoder i ICD-7 i Sverige (alla åldrar, åldersstandardiserat till den svenska befolkningen 2000).

Medelvärdet ökade fram till början av 70-talet och har sedan legat relativt konstant. Den generella ökningen under den första tiden kan vara relaterad till både miljöfaktorer och förbättrad diagnostik. Sedan tidigt 70-tal har den åldersstandardiserade incidensen i cancer totalt ökat med ytterligare ca 40 procent, men det beror på en ökning av ett fåtal vanliga former som till stor del tycks vara relaterad till screening och nya diagnostiska metoder. Detta avspeglas i sin tur i minskad entropi i fördelningen av de olika cancerformerna. Den 5 oktober och 12 oktober förra året skrev jag om entropin i fördelningen av dödsorsaker: den minskar vid hög ålder, men tycks för olika åldersgrupperna ha ökat över tid, vilket kan spegla mer precis diagnostik. Nedanstående diagram visar utvecklingen av entropin i fördelningen av tredjepositionskoderna i ICD-7 1958–2011 för alla cancerfall i Sverige.

Diagrammet visar entropin i fördelningen av tredjepositionskoder i ICD-7 i Sverige (alla åldrar).

Entropin har alltså minskat sedan 80-talet, i synnerhet bland män. Cancer bland män har blivit en alltmer homogen grupp, i allt större utsträckning sammansatt av prostatacancer, som i många fall nog aldrig skulle ha upptäckts utan PSA-test. Som en ytterligare illustration visar nedanstående diagram åldersstandardiserad incidens 1971 versus 2011 för alla tredjepositionskoder med minst 50 fall båda åren. Det geometriska medelvärdet av kvoten mellan åren \(y\) och \(x\) med incidensen \(I\) för \(n\) koder är: \[\exp\left[\frac{1}{n}\sum_{i=1}^n\log(Iy)-\log(Ix)\right]\]

Uttrycket inom hakparenteser är alltså det vanliga (aritmetiska) medelvärdet av avståndet i \(y\)-led från diagonallinjen i diagrammen nedan (med \(y=2011\) och \(x=1971\)).

Diagrammen visar logaritmerna av cancerincidens bland kvinnor och män i Sverige 2011 och 1971 för tredjepositionskoder i ICD-7 (alla åldrar, åldersstandardiserat till den svenska befolkningen 2000).

De former som ligger högt över diagonallinjen är framför allt melanom (190) och annan hudcancer (191) bland båda könen och lungcancer (162) bland kvinnor. Det är troligt att dessa ökningar åtminstone till en del är relaterade till miljöfaktorer som solbränna och rökning. För bröstcancer (170) och prostatacancer (177) har det inte skett så stora relativa ökningar, men de får stort genomslag då de redan på 70-talet var de vanligaste formerna (relativt den aktuella kodmängden) bland kvinnor respektive män. Magsäckscancer (151) ligger långt under diagonallinjen: den kraftiga minskningen här kan bl.a. bero på mindre infektioner med H. pylori i yngre kohorter. För de flesta övriga former har inga dramatiska förändringar ägt rum.

Socialstyrelsen har offentliggjort statistik över cancerfallen i Sverige under 2014 (Socialstyrelsen 2015a). I rapporten jämförs olika sätt att bedöma utveckling av cancer över tid. Det absoluta antalet fall har mer än fördubblats sedan 1970. Antalet fall i relation till folkmängden (incidensen) har ökat med ca 90 procent, och den åldersstandardiserade incidensen (med 2000 års svenska befolkning som standardbefolkning) har ökat med ca 40 procent. Vad kan denna återstående ökning bero på? De nämner dels ”diagnostiska metoder, förändring av kodningspraxis, obduktionsfrekvenser och screeningaktiviteter”, dels förändringar i riskfaktorer, som rökvanor och exponering för UV-strålning (Socialstyrelsen 2015a, 19). Något enkelt sätt att avgöra betydelsen av dessa olika saker finns inte.

När det gäller vissa former har det nog skett en genuin ökning av sjukligheten de senaste decennierna till följd av riskfaktorer som de ovannämnda: det gäller t.ex. malignt melanom och lungcancer bland kvinnor, som dock nu börjat minska i åldrarna under 55 år. Men eftersom sjukdomarna utvecklas över lång tid har olika födelsekohorters historiska exponering ofta större betydelse än exponeringen för riskfaktorer de senaste åren. Levercancer har ökat det senaste årtiondet: kanske hänger detta samman med ökad prevalens av kronisk hepatit (som man vet kan orsaka denna form av cancer) bland missbrukare eller invandrare från delar av världen där dessa infektioner är vanliga.

I andra fall är det tydligt att ökad diagnostik spelar in. Prostatacancer ökade kraftigt från 90-talet fram till mitten av förra årtiondet, vilket hänger samman med användning av PSA-test. De senaste åren har det, som påpekas av Socialstyrelsen (2015a), skett en ökning i Stockholms län till följd av en stor studie vid Karolinska Institutet. Stockholms län hade 2014 nästan dubbelt så hög incidens som Uppsala och Södermanland. Kanske är det föga fruktbart att fråga sig om den ”verkliga” incidensen i prostatacancer förändrats, med tanke på att detta tillstånd verkar vara mer eller mindre universellt bland äldre män. Man kan undra om aggressiv prostatacancer blivit vanligare, men det går inte att utläsa från statistiken, även om dödstalen minskat sedan 90-talet. För bröst- och tjocktarmscancer ses också ökande incidens i förening med ökad användning av olika metoder för tidig diagnostik och sjunkande dödstal.

Det ser ut som åldersstandardiserad incidens i leukemi ökat påtagligt de senaste 10 åren (med 1,4 och 2,9 procent per år bland kvinnor och män). Men hela ökningen kan förklaras av två koder i ICD-7 (som fortfarande används i redovisning av cancerstatistiken): 205.9 (ospecificerad myeloisk leukemi) och 207.9 (ospecificerad leukemi)¹. I dessa koder inkluderas sedan 2013 års statistik s.k. myelodysplastiska syndrom, som tidigare betraktades som förstadier till leukemi (Socialstyrelsen 2014, 11). Omräkning har skett bakåt i tiden för att göra statistiken jämförbar, så incidensen i dessa syndrom måste ha ökat. De diagnostiseras i regel bland äldre personer och ger ofta diffusa eller inga symptom. Med hänsyn till detta är det troligt att de är mer känsliga för artificiella trender än t.ex. akut lymfatisk eller myeloisk leukemi (som inte ökat de senaste decennierna).

Om vi vill studera faktorer som bidrar till ökad incidens i cancer i allmänhet ter det sig nödvändigt att titta på fördelningen av relativa trender för fler former än bara de vanligaste, som får stort genomslag i statistiken. Via Socialstyrelsen (2015b) finns incidensmatriser tillgängliga fram till 2011 (det uppges att de skall uppdateras i början av nästa år). Givet att filen med cancerincidens i riket laddats ned och packats upp läser följande Pythonkod in incidensmatrisen i en dataram och definierar en funktion som slår samman två år till en ny ram med en kolumn innehållande kvoten av en given incidenskolumn för de båda åren.

import pandas as pd

canc = pd.read_csv('IncWebR2011.txt', sep = '\t')

def calc_incrat(sex, numyr, denomyr, col, mincases = 50,
        codes = [str(code) for code in range(140, 210)]):
    subframes = []
    for yr in [numyr, denomyr]:
        subframes.append(canc.loc[(canc.Sex == sex) 
            & (canc.Year == yr) & (canc.cases0 >= mincases) & 
            (canc.icd7.isin(codes))])

    merged = pd.merge(subframes[0], subframes[1], on = 'icd7')
    merged['incrat'] = merged[col + '_x'] / merged[col + '_y']
    return merged

Givet dessa definitioner innehåller kolumnen incrat i den ram som returneras av calc_incrat(2, 2011, 1970, 'Bef2000') kvoten av kvinnornas incidens 2011 och 1970 åldersstandardiserad till 2000 års befolkning, för alla koder på tredjepositionsnivån i ICD-7 med minst 50 fall båda åren. Det geometriska medelvärdet av denna kolumn i exemplet är ca 1,05, alltså en 5-procentig ökning i genomsnitt. För männen ligger motsvarande medelvärde på ca 1,09. Resultaten bör kanske tolkas med viss försiktighet, eftersom individueringen av de olika cancerformerna i viss mån kan vara godtycklig (vilket kan jämföras med när folk pratar om ”den vanligaste dödsorsaken” och liknande). Det ser dock ut som ökningen av åldersstandardiserad incidens sedan 1970 till största delen beror på några vanliga cancerformer som inte är representativa för hela gruppen av cancersjukdomar.

Den 6 november 2011 skrev jag att den allmänna tendensen är att incidensen i cancerformer med god överlevnad ökat, samtidigt som den förblivit oförändrad eller minskat i former med dålig överlevnad. De senare formerna ligger ofta i inre organ och är svåra att upptäcka på tidigt stadium. Därför kan de förväntas vara mindre känsliga för trender beroende av ökad diagnostik än formerna med bättre prognos. Dessutom är det alltså så att vissa vanliga former tenderar att bli ännu vanligare. Det är också linje i med att det är just när det gäller dessa former, där förbättrad överlevnad kan medföra en stor folkhälsovinst, som samhället kan förväntas satsa på metoder för screening och effektivare diagnostik.

Nyligen har det publicerats en metaanalys i Annals of Internal Medicine, som handlar om hur pass tillförlitliga perifera termometrar är när det gäller att bedöma människors temperatur (Niven m.fl. 2015). Studien har uppmärksammats i svenska media (TT 2015). Det forskarna gjort är att de utifrån tidigare publicerade studier beräknat genomsnittlig differens för olika metoder för temperaturmätning i förhållande till en referensmetod, tillsammans med 95-procentiga limits of agreement (LOA), eller dubbla standardavvikelsen. En LOA större än 0,5 °C har betraktats som kliniskt oacceptabel. I vissa av studierna har olika metoder för ”central” temperaturmätning (urinblåsan, matstrupen och ändtarmen) jämförts med det som betraktas som ”gold standard”, d.v.s. mätning direkt i lungartären, och de har alla acceptabel LOA. I andra studier har metoder för perifer mätning (trumhinnan, tinningartären, armhålan och munnen) jämförts med någon av de fyra centrala metoderna, och där är överensstämmelsen inte lika god: alla metoderna har LOA större än 0,5 °C för de flesta subgrupper som ingår i studien. De perifera metoderna har också ofta relativt låg sensitivitet för att upptäcka feber (definierat utifrån ett visst tröskelvärde, t.ex. 37,8 °C, som väl används för att det är precis 100 °F avrundat till närmaste Celsiusdecimal).

Den enda av de centrala metoderna som är tillgänglig utanför sjukhus är uppenbarligen mätning i ändan. Därav TT:s rubrik. Men den slutsats författarna till studien drar är att perifera termometrar inte skall användas för kliniskt beslutsfattande när avvikelser i temperaturen är avgörande för utfall, och de exempel de ger är postoperativa patienter, skadade, livshotande sjuka och patienter med akuta neurologiska sjukdomar. Frågan är hur ofta den bättre överensstämmelsen hos de centrala metoderna är till någon nytta utanför sjukhus. Ofta är det nog så att folk tenderar att överskatta betydelsen av att känna till exakt temperatur, vilket jag var inne på den 1 september 2013. Genom åren har föreställningen att det är nödvändigt att mäta temperatur i ändan sannolikt orsakat mycket onödigt lidande, framför allt bland barn.

En annan sak är distinktionen mellan överensstämmelse med referensmetoden (”accuracy”) och precision, eller repeterbarhet, hos en mätmetod. Om en termometer alltid visar precis 1 °C lägre än en referenstermometer har den dålig överensstämmelse (enligt kriterier som är rimliga när det gäller kroppstemperatur) men god precision. Om det skulle vara så att de perifiera termometrarna har god precision behöver den bristande överensstämmelsen inte spela så stor roll – känner vi till hur stor snedvridningen är kan vi enkelt korrigera för den. Det verkar finnas en utbredd föreställning att mätning i munnen eller armhålan underskattar temperaturen. De termometrar som apoteken säljer som avsedda för mätning i munnen innehåller en offset som lägger 0,2 °C till det uppmätta värdet (Telfo 2011).

Niven m.fl. (2015) behandlar inte de olika termometrarnas precision: forskarna säger att värdet hos sådana analyser kan ifrågasättas med tanke på de perifera termometrarnas bristande överensstämmelse. Vad gäller avvikelsen från referensmetoderna är den oftast negativ för armhålemätning (genomsnitt −0,38 °C; LOA −1,16–0,40 °C för alla temperaturområden, baserat på 30 studier). En sådan tydlig tendens till underskattning finns dock inte vid mätning i munnen, varken för alla temperaturområden (genomsnitt −0,06 °C; LOA −0,76–0,63 °C, baserat på 10 studier) eller för patienter med feber (genomsnitt 0,15 °C; LOA −0,44–0,74 °C, baserat på 4 studier). Om apotekstermometerarna före korrigering fungerar i enlighet med genomsnittet skulle det innebära att folk som använder dem när de har feber tenderar att överskatta febern med ca 0,4 °C. Har de inte läst manualen kanske de dessutom gör en liknande addition själva på det värde som visas, vilket då skulle innebära en överskattning tre gånger om. Möjligen kan detta leda till att de köper mer febernedsättande läkemedel och på så sätt bli en god affär för apoteken.

Nyligen har det publicerats en studie i Lancet, baserad på data från Global burden of disease (GBD), om utvecklingen av riskfaktorer och deras bidrag till sjukligheten och dödligheten i världen (GBD 2013 Risk Factors Collaborators 2015). Studien har fått viss uppmärksamhet i svenska media (TT 2015). Det uppges att studien kartlagt 30,8 miljoner dödsfall i 188 länder. Ett genomgående tema är att bördan av livsstilsrelaterade riskfaktorer ökar globalt: antalet dödsfall orsakade av högt blodtryck var 10,1 miljoner 2013, en ökning med 49,1 procent sedan 1990. Göteborgsprofessorn Lars Barregård, som ligger bakom studien, tillsammans med ”flera forskare runt om i världen”¹ hävdar att ”[r]isken med ett ökande välstånd är att man får mer av de livsstilssjukdomar som vi haft länge i Västeuropa och USA” och att ”[a]lla de här 31 miljonerna dödsfall är sådana som i princip kan förebyggas”.

Jag skrev här den 14 april om en annan studie baserad på GBD, där orsakerna till ökat antal dödsfall i cirkulationssjukdom utreddes: nästan överallt hade åldersspecifika dödstal minskat, och det var åldrande befolkning och ökad folkmängd som drivit ökningen, även om den relativa betydelsen av dessa olika faktorer varierade mellan olika regioner. Jag såg inte att den studien fick någon uppmärksamhet i svenska media.

Men riskfaktorer är en sak, och sjukdomar relaterade till riskfaktorer en annan. Studier som den nu aktuella är inte baserade på några studier av samband mellan riskfaktorer och incidens eller mortalitet i de befolkningar studien gäller. I stället är det evidens för sådana samband från tidigare studier som kombinerats med data om fördelning av orsaker till dödlighet och sjuklighet och riskfaktornivåer i de olika befolkningarna, för att göra uppskattningar av en population attributable fraction (PAF), som anger hur stor andel av sådant som dödsfall och DALY (år ”förlorade” på grund av dödlighet eller ohälsa) som kan förklaras av förhöjda riskfaktornivåer. Detta beräknas relativt en viss mininivå, en theoretical minimum risk exposurse level (TMREL). TMREL är relativ till ålder och kön, men inte sjukdom, utan anger lägst nivå för generellt optimal hälsa. Helnykterhet anges som TMREL för alkohol, även om måttlig alkoholkonsumtion antas ha en viss skyddande effekt för kranskärlssjukdom. Om GBD-forskarna övertygades om att 39 °C feber flera gånger om året vore optimalt för minimal cancerrisk skulle det sannolikt ändå inte anges som TMREL (annat än kanske för robusta personer under 50 år). TMREL för serumkolesterol antas vara 3,0–4,8 mmol/L: låg en befolknings nivåer där skulle PAF för kolesterol vara 0; om nivåerna skulle stiga skulle PAF öka, oavsett om kranskärlsdödligheten minskade kraftigt (så länge den var över 0).

Hur är det då med utvecklingen av en riskfaktor som förhöjt blodtryck från 1990 och framåt? Antalet dödsfall har som sagt ökat med nära 50 procent (medianen av uppskattningarna av GBD 2013 Risk Factors Collaborators (2015)). Dessutom rapporteras förändringar av åldersjusterade PAF för dödsfall. Också detta har ökat med 9 procent för högt blodtryck. Något som däremot inte rapporteras är förändringar av åldersjusterade eller åldersspecifika dödstal, och någon anledning till att dessa utelämnats framgår inte. IHME (2014) redovisar däremot sådana data från 1990 till 2010, och där framgår att dödstal som tillskrivs högt blodtryck minskat stadigt i alla åldersgrupper under perioden, t.ex. från 354 till 264 dödsfall per 100 000 personår i åldersgruppen 50–69 år. Anledningen till att åldersjusterade PAF ökat är då att PAF för andra typer av risker (t.ex. sådana som rör undernäring och bristfällig hygien) minskat kraftigare i olika åldersgrupper. Högt kolesterol har minskat både när det gäller dödstal och åldersjusterad PAF men ökat när det gäller antal döda. Högt BMI har ökat kraftigare än blodtryck eller kolesterol när det gäller PAF och antalet dödsfall, och där har det varken skett någon tydlig ökning eller minskning av dödstal i åldersgruppen 50–69 år (108/100 000 1990, 120 1995 och 111 2010).²

En annan fråga är vad det innebär att alla de 31 miljonerna dödsfall som tillskrivs olika riskfaktorer kan förebyggas ”i princip”, som Barregård hävdar. Dessa dödsfall inkluderar 57 procent av all dödlighet totalt, 45 procent av all dödlighet i tumörsjukdomar och 89 procent av all dödlighet i sjukdomar i cirkulationsorganen. Den sista siffran är kanske föga förvånande sett utifrån det jag diskuterade här den 22 juni förra året, att enbart faktorn högt blodtryck tillskrivs nära 60 procent av alla cirkulationsdödsfall. Detta är då baserat på att 107–119 mm systoliskt blodtryck oavsett ålder definierats som TMREL (tidigare har 110–115 mm använts). Men det går inte att sänka allas blodtryck till dessa nivåer med t.ex. medicinering. Även i de fall där det går att sänka blodtrycket till under 130 mm hos äldre har det ifrågasatts om det medför minskad dödlighet (Chrysant 2011). Förhöjt blodtryck med åldern är både en kausal faktor, en påfrestning på kärlen, och en följd av ökad stelhet i kärlen. Kanske är det så att om man kunde hindra blodtrycket från att stiga över 120 mm skulle det förhindra eller uppskjuta de flesta cirkulationsdödsfall. Det kommer då ganska nära att säga att de flesta av dödsfall skulle förhindras om folk kunde hindras från att utveckla arterioskleros. Som Groucho Marx uppges ha sagt är ålder inte av något större intresse. Vem som helst kan bli gammal – allt som behövs är att leva tillräckligt länge.

Referenser

I början av förra inlägget påtalade jag att existensen av negativa samband mellan dödstal i tidig ålder och ökning av dödlighet med åldern för olika olika åldersrelaterade dödsorsaker innebär att det inte är tillfredsställande att sammanfatta trender genom att redovisa åldersjusterade dödstal för hela åldersspannet: kvoterna kommer att variera beroende på val av standardbefolkning. Väljer vi en standardbefolkning med hög medelålder blir t.ex. dödstalen i leukemi i Sverige högre 2012 än 1952, och väljer vi en låg medelålder blir de lägre 2012. I stället går det att passa in kurvorna för dödlighet på t.ex. en Gompertz- eller Weibullfunktion, och redovisa utveckling av parametrar för dessa.

Ett uppenbart problem, om trender skall förmedlas till allmänheten, är dock att dessa parametrar troligen inte är omedelbart begripliga för de flesta människor. Varje nytt mått som föreslagits för att det gamla visat sig missvisande i olika sammanhang innebär ett steg upp på abstraktionstrappan: från antal döda till dödstal över hela befolkningen till åldersjusterade dödstal till regressionsparametrar. Detta är en trend inom epidemiologi och många andra vetenskaper: ökad specialisering och sofistikering gör vetenskapernas resultat svårare att kommunicera till allmänheten.

Frånsett detta gäller också att det kan vara problematiskt att få de olika dödlighetsfunktionerna att passa in på sådana dödsorsaksgrupper som ofta används i epidemiologiska sammanhang. I de flesta av Riggs analyser med Gompertzfunktionen mattades den exponentiella ökningen av dödstal med ålder, som definierar denna funktion, av i högre åldersgrupper. I en del fall segmenterade han regressionen: bröstcancer före menopaus hade t.ex. mycket snabbare ökning med åldern än bröstcancer efter menopaus och analyserades som en annan sjukdom (Riggs 1991).

Juckett och Rosenberg (1993) visar på att Weibullfunktionen passar bättre än Gompertzfunktionen för många kategorier av dödsorsaker. Den är primärt formulerad för överlevnad snarare än dödstal, och för dess enklaste form, med två parametrar, gäller att andelen överlevande vid \(t\), \(S(t)=\mathrm{exp}-(t/\tau)^a\) och dödstal vid \(t\), \(r(t)=(a/\tau)(t/\tau)^{a-1}\). För skalparametern \(\tau\) gäller att \(S(\tau)=\mathrm{exp}(-1)\), alltså ca 37 procent. Ett högre värde på formparametern \(a\) innebär att dödstalen ökar snabbare med åldern. Om \(a=1\) är dödstalen konstanta (alltså en exponentialfördelning) och om \(a<1\) minskar dödstalen med åldern.

Regression på dödstalen visar också att Weibullfunktionen passar in ganska bra på en del dödsorsaksgrupper där den exponentiella ökningen avtar. Nedanstående diagram visar observerade vs förutsedda dödstal i tumörer (ICD-6/7/8/9: 140–239; ICD-10: C00–D48) i Sverige 1952, 1982 och 2012. Data från WHO (2014) finns tillgängliga för åren 1951–2013, och jag har gjort regression på åldrarna från 25–29 till 80–84 år (den högsta åldersgrupp tillgänglig i 5-åriga intervall för hela perioden). Trenderna har gjorts linjära genom att logaritmen av dödstalen ritats mot logaritmen av åldern. Det översta diagrammet kan t.ex. genereras med mina skript:

run mortparams.py
pardict = {'country': 4290, 'cause': 'tum', 'sex': 2,
          'startyear': 1951, 'endyear': 2013, 'startage': 25,
          'endage': 80, 'ageformat': 2, 'mortfunc': 'weibull'}
t = paramsplot(**pardict)
opdict = {'paramsplot': t, 'fityrs': range(1952, 2042, 30),
          'startage': 20, 'endage': 100, 'trans': 'weib_lin',
          'trans_time_coords': True}
obspred_plot(**opdict)

Diagrammen visar observerade (punkter) och förutsedda (linjer) dödstal i tumörer i Sverige 1952, 1982 och 2012.

Funktionen passar bra på det hela taget, även om det blir vissa avvikelser i låga åldersgrupper. Dessa blir naturligt nog större för undergrupper där det inträffar färre dödsfall, som i nedanstående diagram för leukemi (ICD-6/7: 204; ICD-8: 204–207; ICD-9: 204–208; ICD-10: C91–C95) bland kvinnor.

Diagrammet visar observerade (punkter) och förutsedda (linjer) dödstal i leukemi bland kvinnor i Sverige 1952, 1982 och 2012.

Den viktade ickelinjära regressionen (med Elzhov m.fl. (2013)) hindrar programmet från att passa in regressionslinjen på sådant brus i åldersgrupper med få dödstal. Dessvärre finns också viktiga orsaksgrupper där det sker stora, systematiska avvikelser från regressionslinjen. Ett exempel är sjukdomar i cirkulationsorganen (ICD-6/7: 330–334, 400–468; ICD-8/9: 390–459; ICD-10: F01, I00–I99).

Diagrammen visar observerade (punkter) och förutsedda (linjer) dödstal i sjukdomar i cirkulationsorgan i Sverige 1952, 1982 och 2012.

Regressionen lägger åter störst vikt vid de högsta åldersgrupperna, där de flesta dödsfallen inträffar. Men den överskattar systematiskt ökningen med ålder och underskattar därför dödstalen i lägre åldersgrupper. Problemet tycks dessutom ha blivit värre på senare år, så att en allt mindre del av åldersspannet passar in. Analys på viktiga undergrupper, som kranskärlssjukdom och slaganfall ger liknande resultat. Detta reflekterar ett problem som jag varit inne på tidigare, som den 6 januari 2011 och den 23 september 2012: dessa sjukdomsgrupper verkar vara alltför diffusa för att fångas i en enkel analys. Kanske kommer de i framtiden (i alla fall när det gäller rapportering av underliggande dödsorsaker) att ersättas av andra kategorier som bättre speglar bakomliggande orsaksmekanismer.