I förra inlägget påpekade jag att en studie som Huxley m.fl. (2015) inte kunde användas för att visa det SVT påstod att den visade: att kvinnor med typ 1-diabetes har högre dödlighet än män med typ 1-diabetes. En studie som däremot är relevant för detta är den finska Forssas m.fl. (2013), där forskarna studerat åldersspecifika dödstal hos kvinnor och män i Finland. De har använt sig av data från flera olika finska register och har avgränsat ”insulinbehandlad diabetes” på ett sätt som de anser ringar in typ 1-diabetes ganska väl (kontinuerlig insulinbehandling och inga läkemedel för att öka bukspottskörtelns insulinsekretion). I fortsättningen använder jag i detta inlägg ”typ 1-diabetes” för att referera till insulinbehandlad diabetes.

Ett resultat är att typ 1-diabetes mycket riktigt är en starkare riskfaktor bland kvinnor (åldersstandardiserade dödstal relativt icke-diabetiker i åldern 1–79 år under perioden 2003–07 4,29; 95-procentigt konfidensintervall 4,08–4,51) än bland män (3,45; 3,31–3,58). Men i artikeln finns grafer som visar utvecklingen av dödlighet totalt och i cirkulationssjukdom, tumörer och övriga orsaker efter ålder bland kvinnor och män från 30-årsåldern upp till över 80 års ålder för åren 2002–03. I supplementet S1 redovisas dessutom dessa uppgifter för perioderna 1998–2002 och 2003–07 i 15-åriga åldersintervall från 0–14 till 60–74 år, med 75– år som öppet intervall. Av såväl graferna som supplementet framgår att kvinnor med typ 1-diabetes inte har högre dödstal än män i någon ålder. Den större dödlighetsökningen bland kvinnor är inte tillräcklig för att uppväga den markant lägre dödligheten bland kvinnor utan diabetes.

De uppgifter som framställdes av SVT, att personer med typ 1-diabetes skulle ha minst tiofaldigt ökade dödstal, eller ”ökad risk att dö i förtid”, jämfört med övriga befolkningen, verkar också klart överdrivna för befolkningen som helhet, vilket är i linje med aktuella metaanalyser, som jag påpekade i förra inlägget. Dock framgår av Forssas m.fl. (2013) också en interaktion mellan ålder och diabetes när det gäller effekt på dödlighet. Hos såväl diabetiker som icke-diabetiker ökar dödstalen exponentiellt med stigande ålder. Men de logaritmiska kurvorna är brantare bland icke-diabetiker, så de relativa skillnaderna i dödstal mellan diabetiker och icke-diabetiker är mindre bland äldre personer; ett exempel på det s.k. Strehler–Mildvansambandet. Bland kvinnor i 30-årsåldern med typ 1-diabetes är den totala dödligheten nästan tio gånger så hög som bland jämnåriga kvinnor utan diabetes.

När det gäller dödlighet i cirkulationssjukdom är de relativa ökningarna ännu större; kvinnor med typ 1-diabetes i åldersintervallen 30–44 och 45–59 år har 10–15 gånger så höga dödstal som kvinnor i motsvarande åldrar utan diabetes. De har också 3–4 gånger så höga dödstal i tumörer och 6–7 gånger så höga dödstal i övrig dödlighet (infektioner, endokrina sjukdomar, vilket inkluderar de fall där diabetes i sig rapporteras som dödsorsak, njursjukdomar etc.). Det är dock knappast klart i alla dessa fall vad som är en följd av diabetes och vad som speglar omvänd kausalitet eller confounding.

Det är inte heller klart hur livstidssannolikheten för död genom olika orsaker skiljer sig mellan diabetiker och övriga befolkningen. Jag försökte mig på att konstruera en livslängdstabell för kvinnor med typ 1-diabetes 2007 med relativa dödstal i cirkulationssjukdom, tumörer och övriga orsaker beräknade utifrån uppgifterna för 2003–07 i S1, tillsammans med uppgifter om dödsorsaksfördelningen i 5-åriga åldersintervall i allmänbefolkningen från WHO (2014) och livslängdstabeller från Human Mortality Database (2014). Jag sökte också beräkna fördelningen av dödsorsaksgrupperna. Tillvägagångssättet var, grovt, följande.

1. Beräkna dödstal \(m_{\text{Cirk}}(x,\text{a}),m_{\text{Tum}}(x,\text{a}),m_{\text{Övr}}(x,\text{a})\) för allmänbefolkningen i ålder \(x\).
2. Beräkna dödstal \(m_{\text{Cirk}}(x,\text{d}),m_{\text{Tum}}(x,\text{d}),m_{\text{Övr}}(x,\text{d})\) för diabetiker i åldern \(x\) utifrån uppgifter om relativa tal baserade på S1.
3. Beräkna total dödlighet för diabetiker \(m(x,\text{d})\) genom att summera dödstalen i ovanstående punkt. Konstruera en livslängdstabell utifrån detta (som beskrivs i dokumentationen till Human Mortality Database (2014)).
4. Beräkna andelen diabetiker som dör av t.ex. cirkulationssjukdom vid ålder \(x\) genom \(d(x,\text{d})\times(m_{\text{Cirk}}(x,\text{d})/m(x,\text{d}))\) (där \(d(x,\text{d})\) är andelen diabetiker som dör av någon orsak vid \(x\)).
5. Summera dessa andelar över åldrarna.

Ett resultat är att kvinnorna med typ 1-diabetes skulle ha en förväntad återstående livslängd på 41,7 år vid 30 års ålder, att jämföra med 53,5 år för finska kvinnor i allmänhet. Bland 30-åriga kvinnor i allmänbefolkningen skulle 19 procent förr eller senare dö av tumörer och 46 procent av cirkulationssjukdomar, och bland kvinnor med typ 1-diabetes är dessa andelar 23 och 42 procent.

De specifika resultaten måste tas med en nypa salt, då det finns flera osäkerhetskällor. Men det illustrerar att det inte behöver vara så att de som exponerats för en riskfaktor \(X\) för en viss dödsorsak \(C\) har högre livstidssannolikhet för död genom \(C\) än de som inte exponerats – inte ens om \(X\) i alla åldrar är en starkare riskfaktor för \(C\) än för annan dödlighet. Detta är uppfyllt när det gäller cirkulationssjukdom och typ 1-diabetes bland kvinnor i alla åldersintervall över 30 år. Ändå är det en något mindre andel av dessa kvinnor som skulle dö av cirkulationssjukdom jämfört med befolkningen i övrigt. Skälet är att dödligheten i cirkulationssjukdom bland kvinnor är koncentrerad till de högsta åldersgrupperna, och att många kvinnor med typ 1-diabetes skulle dö av andra orsaker innan de nådde dit.

Den 5 december förra året skrev jag om en medieuppmärksammad svensk studie (Dumanski m.fl. 2014) som utgick från att rökning är en starkare riskfaktor för cancer bland män än bland kvinnor. Jag påpekade att den aktuella studien inte kunde styrka detta på ett tillfredsställande sätt: den hänvisade bara till en amerikansk studie där de jämfört bl.a. cancerdödlighet hos kvinnliga rökare relativt kvinnliga icke-rökare och manliga rökare relativt manliga icke-rökare. Den hade inte undersökt om den relativa överdödligheten bland rökare var större bland män än bland kvinnor.

Nu rapporterar SVT (Merckx 2015) om en studie som uppges visa att ”[f]ör kvinnor med typ 1-diabetes är risken att dö i förtid av hjärt-kärlsjukdom dubbelt så stor som för män med samma sjukdom” och att sett till samtliga dödsorsaker ”har kvinnor med typ 1-diabetes nästan 40 procents högre risk att dö i förtid jämfört med männen”. Jo, den aktuella studien (Huxley m.fl. 2015) är en metaanalys av 26 studier av könsspecifika SMR (kvoter av standardiserade dödstal) eller hazardkvoter för olika typer av dödlighet, och resultat som redovisas är bl.a. att kvinnornas SMR för totaldödlighet relativt männens är 1,37 (95-procentigt konfidensintervall 1,21–1,56) och för cirkulationsdödlighet 1,86 (1,62–2,15).

Det är den typen av jämförelser Dumanski m.fl. (2014) borde ha hänvisat till som evidens för att rökning är en starkare riskfaktor bland män än bland kvinnor. I det nu aktuella fallet är resultatet alltså att (typ 1)-diabetes är en starkare riskfaktor för totaldödlighet och cirkulationsdödlighet bland kvinnor än bland män. Däremot har det inte visats att kvinnliga typ 1-diabetiker har förhöjd dödlighet relativt manliga typ 1-diabetiker. Män utan typ 1-diabetes har i alla rika samhällen högre dödstal än kvinnor utan typ 1-diabetes, när det gäller total dödlighet och cirkulationsdödlighet. Om en större överdödlighet bland kvinnliga typ 1-diabetiker kan uppväga detta beror dels på storleken på denna skillnad i baslinjedödlighet, dels på hur mycket typ 1-diabetes ökar dödligheten bland män. Dessa faktorer kan sedan variera mellan olika befolkningar, ålderskategorier, socioekonomiska grupper etc.

Liksom i decemberfallet blir alltså rapporteringen i media förvirrande därför att de kvoter som jämförts inte i sig kan visa det de uppges visa. De båda fallen är dock inte helt analoga. I det nuvarande exemplet ligger felet i medierapporteringen av de aktuella forskningsresultaten, och inte i originalartikelns tolkning av en annan vetenskaplig artikel.

I övrigt sägs i SVT-inslaget att typ 1-diabetiker är ”en grupp som löper drygt tio gånger högre risk att dö i förtid jämfört med den övriga befolkningen”¹ – något som förefaller kraftigt överdrivet sett till de kvoter som redovisas i färska metastudier av detta (Lung m.fl. 2014). Rent allmänt borde också formuleringar i stil med ”40 procents högre risk att dö i förtid” eller ”tio gånger högre risk att dö i förtid” undvikas vid förmedlandet av resultat i termer av SMR eller hazardkvoter, som jag diskuterade här den 2 augusti förra året.

Tomasetti och Vogelstein (2015), som jag diskuterade i förra inlägget, kan ses som en illustration av filosofen Bas van Fraassens modell för varför-frågor, som jag skrev om här den 29 mars förra året. För att kunna avgöra om ett svar på en fråga om varför något förhåller sig på ett visst sätt är relevant, måste vi veta vilka förhållanden det kontrasteras mot. Om vi frågar oss varför säg 10 procent av befolkningen diagnostiseras med hudcancer under livstid, kan ett svar i enlighet med författarnas modell, att det sker många stamcelldelningar i huden under en livstid, vara relevant om det kontrasteras mot att mycket färre än 10 procent får cancer i gallblåsan, där det sker få stamcelldelningar. Däremot är det inte ett relevant svar om vi i stället kontrasterar förhållandet mot att färre än 10 procent skulle få diagnosen med de incidenstal som gällde i Sverige för 30 år sedan. I så fall måste vi i stället anföra svar i termer av ökad diagnostik, ökad solexponering etc.

Allmänt gäller att mått som ERS, som Tomasetti och Vogelstein (2015) ställer upp och som jag skrev om i förra inlägget, inte har någon större mening om de inte sätts in i ett sammanhang med existerande evidens för vad som orsakar cancer i allmänhet, eller specifika cancerformer. Vi kan ta ett extremt exempel, som fått viss uppmärksamhet i relation till kosthåll som 5:2 i Sverige de senaste åren. Larons syndrom är ett sällsynt, genetiskt betingat tillstånd, som kännetecknas av mycket låga nivåer av tillväxtfaktorer. Personer med syndromet kännetecknas bl.a. av påtaglig kortväxthet, och det rapporteras också att de nästan aldrig drabbas av cancer (J. Guevara-Aguirre m.fl. 2011). Om detta stämmer, skulle nästan alla cancerfall bland människor kunna sägas förklaras av att mer än 99,999 procent av mänskligheten saknar de genvarianter som ger upphov till Larons syndrom.

Det kanske vore en extremt långsökt och irrelevant förklaring i många fall, men poängen är att den rent matematiska modelleringen hos Tomasetti och Vogelstein (2015), med ett mått som bygger på korrelationen mellan antalet stamcelldelningar och livstidsrisk för olika cancerformer bland amerikaner, inte utgör något motexempel mot en sådan förklaring. Det komplexa sambandet mellan cancer och åldrande, där incidensen och mortaliteten tycks plana ut, eller rentav minska, vid hög ålder (se t.ex. Ukraintseva och Yashin (2003)) kan också tyda på att individuella variationer i mottagligheten, som kan vara relaterade till miljö- eller arvsfaktorer, förklarar en hel del av variationen i cancersjuklighet inom en befolkning.

Om det är så att en viss cancerform har lågt ERS och vi inte känner till några kausala faktorer som är specifika för den cancerformen, är det kanske osannolikt att vi kommer att hitta några sådana faktorer, i alla fall sådana som verkar på annat sätt än genom att påverka antalet stamcelldelningar i den aktuella vävnadstypen. Men som påpekas av Meyer (2015) får vi komma ihåg att korrelationen mellan stamcelldelningar och livstidsrisk, som ligger till grund för måttet, beräknats på en dubbellogaritimisk skala, vilket gör att det kan finnas ganska stort utrymme för att variera incidensen i specifika cancerformer utan att det rubbar korrelationen.

Sedan kanske Tomasetti och Vogelstein (2015) ändå har rätt i att vi inte bör hysa så stora förhoppningar att inom en nära framtid hitta några realistiska metoder att förebygga cancer i stor skala, med undantag för de former som är starkt relaterade till rökning. Screeningprogram för att hitta och ta bort abnorm vävnad innan cancer utvecklats kan fungera när det gäller organ som livmoderhalsen och tjocktarmen, men kanske inte när det gäller mer svåråtkomliga inre organ. Förändringar i kosten, eller andra livsstilsfaktorer, som motion (eller kontroll av sådant som föroreningar i arbetsmiljö eller vardagsliv), kan hjälpa när det gäller vissa former, men det är svårt att hitta någon population med livsstil som avviker från den ”västerländska” och med tillgänglig statistik som förefaller vara exceptionellt befriad från cancer i allmänhet. Inte ens Okinawaborna för 50 år sedan var det (se mitt inlägg här den 15 december förra året).

Hur vore det med minskning av tillväxtfaktorer, som skulle föra oss närmare personer med Larons syndrom, i alla fall efter att vi växt färdigt? En risk är att det slår tillbaka i form av tidigare död av andra orsaker, som hjärtsjukdomar – 29/30 dödsfall med angiven orsak bland Laronpersonerna hos J. Guevara-Aguirre m.fl. (2011) inträffade före 70 års ålder, och 9 av dem tillskrevs hjärtsjukdom och slaganfall. Det finns också viss evidens för sådana samband vid mindre extrema minskningar av tillväxtfaktorer, men det är oklart hur de skall tolkas (Yang, Anzo, och Cohen 2005). Vacciner eller behandlingar mot kroniska infektioner? Kanske, om vi kan identifiera sådana infektioner som orsak till fler cancerformer än i dagsläget. Ökning av antalet akuta febrila infektioner, som jag skrivit om t.ex. den 26 maj förra året? Det måste i så fall begränsas till de subpopulationer där vinsterna med att förebygga cancer står i rimlig proportion till riskerna med ökade infektioner, vilket kan utesluta personer över 65 år, där de flesta cancerfall inträffar. Men t.ex. en hjärtfrisk kvinna yngre än 65 år borde kanske betraktas som osund om hon gått ett år utan att drabbas av 38,5 °C feber.

De som är mest entusiastiska när det gäller att förebygga åldersrelaterad sjuklighet i allmänhet, hur ser de på cancer? SENS Research Foundation (2014) tar fasta på att alla cancerformer är beroende av att förlänga cellernas telomerer. Den lösning de förespråkar är att ta bort dessa funktioner från normala celler. Men som de påpekar kräver även våra stamceller detta för att fungera normalt, och om vi bara tog bort funktionaliteten skulle det återigen medföra ökad sjuklighet och dödlighet i andra åldersrelaterade tillstånd. Deras svar på detta är att vi skall förnya stamcellerna vart tionde år. Framtiden får utvisa om det kan utvecklas till någon terapi som det är rimligt att tillämpa i större skala.

Svenska medier uppmärksammar nu i dagarna en studie av Tomasetti och Vogelstein (2015), vars resultat framställs som att ”otur” är en viktig eller rentav dominerande orsak till cancer (TT 2015; Holmberg 2015). Det primära fyndet i den aktuella studien är att det finns en stark linjär korrelation (\(\rho=,804\)) mellan logaritmerna av antalet stamcelldelningar under en livstid i en given vävnad och risken att utveckla cancer i vävnaden. Hudcancer är t.ex. mycket vanligt, och det sker ett stort antal stamcelldelningar i huden. På motsatt sett sker det relativt få stamcelldelningar i skelettbenen, och osteosarkom är ovanligt. Men forskarna har gått vidare och tagit fram ett mått, ”extra risk score”, \(\text{ERS}=\text{log}_{10}r\times\text{log}_{10}d\), där \(r\) är livstidsrisken för en given cancertyp och \(d\) är antalet stamcelldelningar över en livstid. Eftersom \(r\leq 1\)¹ (och \(d\geq 1\)) gäller att \(\text{ERS}\leq 0\) för alla cancertyper. Högt \(\text{ERS}\) innebär att risken för den aktuella cancertypen är hög relativt vad som skulle förväntas utifrån antalet stamcelldelningar i vävnaden.

Nu är forskarnas idé att \(\text{ERS}\) kan fungera som ett mått på i vilken mån risken att utveckla en viss typ av cancer kan förklaras av variationer i miljöfaktorer och genetiska faktorer snarare än slumpmässiga mutationer, där risken skulle vara relaterad till \(d\). De 31 studerade cancertyperna delas in i två kluster: ett med 9 ”deterministiska” typer med högt \(\text{ERS}\), och ett med 22 ”replikativa” typer med lågt \(\text{ERS}\). Termen ”deterministisk” kan möjligtvis vara missvisande, eftersom det är typer som forskarna anser går att påverka med miljöfaktorer (såvida de inte är genetiskt bestämda), men det syftar på att annat än slumpmässiga mutationer spelar en viktig roll som orsak till dessa cancerformer.

Jo, vissa av de ”deterministiska” cancertyperna är sådana vi vet kan förklaras av genetiska faktorer eller miljöfaktorer i stor utsträckning (lungcancer bland rökare, tjocktarmscancer bland personer med vissa ärftliga faktorer, levercancer bland personer med hepatit C-infektion). Men även bland de ”replikativa” formerna återfinns sådant som malignt melanom (där solbränna är en viktig riskfaktor, och där incidensen verkar ha ökat påtagligt de senaste decennierna), levercancer bland personer utan hepatit C (där t.ex. alkohol är en viktig riskfaktor) och matstrupscancer (som är starkt relaterad till rökning och alkohol). Någon diskussion kring detta återfinns inte i artikeln.

Det de ”replikativa” formerna utmärks av är alltså att risken inte är hög relativt antalet stamcelldelningar i vävnaderna. Men varför skulle det inte kunna finnas olika faktorer som skyddar specifikt mot dessa cancerformer, vilket vore förenligt med att de fall som ändå inträffar i stor utsträckning skulle kunna förklaras av ogynnsamma miljöfaktorer eller ärftliga faktorer, snarare än rent slumpmässiga mutationer? Om vi hade beräknat \(\text{ERS}\) för t.ex. malignt melanom utifrån \(r\) baserat på incidensen i Sverige för 30 år sedan, hade vi fått ett lägre värde än om vi utgått från incidensen idag (givet att \(d\) hålls konstant). Hade vi beräknat \(\text{ERS}\) utifrån incidensen i matstrupscancer i vissa delar av Kina, där det är vanligt, skulle den kanske hamna bland de ”deterministiska” formerna.

Dessutom kan det tänkas att det finns faktorer som påverkar cancerincidensen på ett generellt plan (t.ex. nivåer av tillväxtfaktorer eller antalet feberanfall). Förändringar i sådana faktorer skulle kunna förskjuta hela fördelningskurvan för \(r\) för de olika cancerformerna, samtidigt som förhållandet mellan individuella cancerformer med högt och lågt \(\text{ERS}\) kunde ha bibehållits. Författarna påpekar för övrigt själva att vissa miljöfaktorer och genetiska faktorer, t.ex. sådana som påverkar tillväxt, kan påverka just antalet stamceller i olika vävnader och hur snabbt dessa delar sig. Sammanfattningsvis ter det sig som en tveksam tolkning av studien att ”otur är den viktigaste cancerorsaken”, i varje fall om det tänks innebära att det inte finns mycket utrymme för att minska incidensen i olika cancertyper.²

Denna veckas avsnitt av Vetenskapens värld i SVT handlade om åldrande och möjligheten att uppnå långt liv med bevarad hälsa. Det var flera olika reportage med både forskare och åldringar (två inte helt och hållet disjunkta mängder). Bl.a. medverkade Henrik Ennart, som reste omkring i vad han menade är en svensk blå zon med långlivade och friska människor, som omfattar delar av Skåne, södra Småland och Öland. Jag skrev om denna region här den 27 november. Det jag påpekade var att även om folk i ett län som Kronoberg är långlivade och har låga åldersspecifika dödstal i sjukdomar i cirkulationsorganen, utmärker de sig inte genom att en låg andel av dem slutligen dör av dessa orsaker, jämfört med befolkningarna i ”högdödlighetslän” i t.ex. Norrland.

Ennart gjorde även en intervju med svenske medicinaren Staffan Lindeberg, utifrån vilken jag kan ställa mig frågor kring den distinktionen. Lindeberg upprepade det som han twittrade om för drygt ett halvår sedan, vilket jag skrev om här den 1 juni. Han förklarade att han äter som sin mamma: hon blev 96 år, dog av lunginflammation och ”hade inga spår av hjärt-kärlsjukdom, hade ingen medicinering för högt blodtryck”. Sedan tillade att det som mest sannolikt kommer att förkorta ens liv i Sverige idag är ”sjukdomar som inte tycks existera bland folkslag som äter annorlunda”. Baserat på en rad olika befolkningsstudier och djurförsök anser han att hans mamma kan fungera som ett representativt exempel på vad vi kan förväntas uppnå om vi äter på det sätt vi är byggda för.

Jo, det är högst sannolikt att många i dagens Sverige skulle få längre och friskare liv om de åt som Staffan Lindeberg råder. Men om de breda sjukdomsgrupper han och arkeologen Göran Burenhult, som också medverkade i Ennarts reportage, talar om bara vore specifika utfall av faktorer i vår moderna livsstil kan man fråga sig vad avancerad gerontologisk forskning, som den som bedrivs i SENS-projektet jag nämnde här den 30 november, tjänar till: vi vet redan hur vi skall hantera i stort sett alla åldersförändringar som leder till allvarlig funktionsnedsättning och ökad mortalitet.

Sedan framhåller Lindeberg som sagt att hans mamma dog av just lunginflammation snarare än någon västerländsk sjukdom. Men även en sådan död kan ses som ett utfall av en åldersrelaterad degenerativ process. För en ung kvinna i vårt land idag hade en lunginflammation sannolikt inneburit kanske en vecka i sängen och en antibiotikakur. Frågan inställer sig om Lindeberg antar att det gäller något speciellt undantag för just sådana åldersförändringar som påverkar funktionen hos immunförsvaret. Förespråkare för radikal livsförlängning, som SENS-initiativtagaren Aubrey de Grey, skulle då kunna säga att sådan åldersrelaterad mortalitet som är relaterad till det immunologiska åldrandet är den enda vi behöver teknologiska innovationer för att avhjälpa: all annan åldersrelaterad mortalitet beror på felaktig livsstil. I SENS-modellen hänförs försämringar av immunförsvaret till för låg celldöd och cellförlust – två faktorer som även tänks påverka t.ex. nervsystem och cirkulationsorgan. Jag vet ju inget mer specifikt om Lindebergs mamma, men jag kan dessutom undra om hon inte skulle ha överlevt en lunginflammation om hennes cirkulationssystem varit i samma skick som hos en genomsnittlig svensk 30-årig eller till och med en genomsnittlig 75-åring. Det är hur som helst välkänt att det finns en interaktion mellan cirkulationsdödlighet och dödlighet i luftvägsinfektioner – hjärtsjuka räknas t.ex. till riskgrupperna vid influensavaccination.

Det kanske mest kända exemplet på en ”blå zon” är Okinawa, som är en ö i södra Japan. Föga förvånande togs det också upp i Ennarts reportage, och det framhölls att deras hälsobringande livsstil numera hotas av västerländskt inflytande. Det har funnits en överrepresentation av långlivade, vitala människor där (jämfört med t.ex. rikare delar av Japan under mitten av 1900-talet), men innebär det att de slapp undan sådant som brukar framhållas som ”välfärdssjukdomar”? Via WHO (2014) finns statistik över dödsorsaker på Ryukyuöarna (där Okinawaborna utgör huvuddelen av befolkningen) tillgänglig fram till 1971, då de förvaltades av USA efter andra världskriget. För 1965 finns även uppgifter om medelfolkmängden, med vars hjälp det går att beräkna åldersspecifika dödstal. Nedanstående diagram visar dödstal i förhållande till ålder bland kvinnor och män på Ryukyuöarna 1965 och Sverige 2012 i tumörer (ICD-8 140–239, ICD-10 C00–D48) och sjukdomar i cirkulationsorgan (ICD-8 390–459, ICD-10 I00–I99).

Diagrammen visar logaritmer av dödstal i sjukdomar i cirkulationsorgan och tumörer bland kvinnor och män i olika åldrar på Ryukyuöarna 1965 och i Sverige 2012. Se huvudtext för förklaring.

Vi ser ett liknande mönster som jag visat på tidigare i år för t.ex. den kinesiska landsbygden, Italien och Japan som helhet: åldersspecifika dödstal i cirkulationssjukdom var klart högre på Ryukyuöarna för nära 50 år sedan än i dagens Sverige, speciellt i yngre åldrar och bland kvinnor. Trenderna i hög ålder får tolkas med försiktighet, eftersom en stor andel av dessa dödsfall på Ryukyuöarna tillskrevs ospecifika orsaker. Det är många faktorer som kan ha betydelse för de låga dödstalen i det moderna Sverige: vi har t.ex. mycket mer utvecklad sjukvård, som Burenhult framhöll som en allmän förklaring till att vi kan ha hög medellivslängd trots osunda levnadsvanor. Vad som svårligen låter sig sägas är att sådana breda grupper av åldersrelaterade dödsorsaker som sjukdomar i cirkulationsorganen skulle vara specifika utfall av sådant som skiljer vår livsstil från de traditionella Okinawabornas.

Tidigare i år publicerades resultat från en svensk studie, som visade på att förlust av Y-kromosomen i vita blodkroppar är kopplat till högre cancerdödlighet och total dödlighet bland äldre män. Den fick en hel del uppmärksamhet i media, som jag skrev om här den 1 maj. Nu har det kommit en uppföljare, som visar på ett samband mellan rökning och den aktuella kromsomförlusten bland männen (Dumanski m.fl. 2014). Även denna rapport har blivit uppmärksammad av t.ex. DN (Tjernberg 2014) och SVT (Engström 2014).

En sak som lyfts fram i mediarapporteringen kring den nya artikeln är att den könsspecifika kromosomförlusten skulle kunna förklara att rökning är en starkare riskfaktor för cancer utanför lungorna bland män än bland kvinnor. I ingressen till Tjernberg (2014) sägs kort och gott att ”[r]ökning är en större riskfaktor för cancer hos män än bland kvinnor” och att ”[a]nledningen är att rökningen påverkar Y-kromosomen”. När forskarna i Dumanski m.fl. (2014) argumenterar för att det finns en sådan interaktion mellan kön och rökning stödjer de sig på NEJM-artikeln Jha m.fl. (2013). I denna studie är hazardkvoten för död i cancer utom lungcancer 1,7 (99-procentigt konfidensintervall 1,4–2,1) för kvinnliga rökare jämfört med kvinnor som aldrig rökt och 2,2 (1,7–2,8) för manliga rökare jämfört med män som aldrig rökt, i en modell där de justerat för ålder, utbildningsnivå, alkoholkonsumtion och BMI. Konfidensintervallen är alltså överlappande, och det testas inte om könsskillnaden i hazardkvot är signifikant (att undersöka det var inte artikelns syfte).

Anta att det ändå existerar en verklig sådan könsskillnad. Kan det då inte finnas andra trovärdiga förklaringar till detta än att rökningen påverkar Y-kromosomen? Vissa starkt rökrelaterade cancerformer utom lungcancer är också kopplade till hög alkoholkonsumtion, där det kan finnas en synergistisk effekt med tobaksrökning. Exempel på detta är cancer i mun, svalg, struphuvud och matstrupe (Andréasson, Allebeck, och Leifman 2005, p. 61). Där kan män vara mer utsatta p.g.a. högre alkoholkonsumtion (och det är tänkbart att justeringen för alkohol i NEJM-artikeln, där de räknade med fyra konsumtionsnivåer, är otillräcklig). Det är också känt att rökning är en riskfaktor för dödlighet i många andra sjukdomsgrupper än cancer, och det finns ingen evidens i t.ex. Jha m.fl. (2013) för att effekten på total dödlighet skulle vara starkare hos män (hazardkvot 2,8; konfidensintervall 2,4–3,1) än hos kvinnor (3,0; 2,7–3,3), och därför kan i synnerhet okvalificerade rubriker som ”[r]ökning större riskfaktor för män” (Tjernberg 2014) vara missvisande.

Som forskarna själva påpekar i Dumanski m.fl. (2014) är det i varje fall för tidigt att säga att Y-kromosomförlusten är en kausal faktor bakom cancerutveckling. Kanske är det bara en markör för t.ex. allmänt immunologiskt åldrande (som kan accelereras av rökning). Olika funktioner i immunförsvaret försämras med stigande ålder, vilket bidrar till de välkända åldersrelaterade ökningarna av dödlighet i infektioner och kanske också cancer.

I förra inlägget diskuterade jag hur avgränsningen mellan olika sjukdomskategorier tenderar att bli i viss mån godtycklig vid användning av den s.k. vävmodellen, där orsakerna till sjukdomar karakteriseras i termer av multipla riskfaktorer. Samtidigt skall det betonas att det nog inom överskådlig tid kommer att vara svårt att undvara modeller av denna typ, eftersom det för många vanliga sjukdomstyper ter sig ganska utopiskt att hitta realistiskt påverkbara nödvändiga orsaker. Detta även om den äldre mikrobmodellen, med specifika mikroorganismer som orsak till specifika sjukdomar, visat sig fruktbar för vad som tidigare betraktats som icke-smittsamma, ”multifaktoriella” sjukdomar, som livmoderhalscancer och sår och cancer i magsäcken/tolvfingertarmen, och kanske kommer att visa sig fruktbar för fler sådana sjukdomar – t.ex. (undergrupper av) kranskärlssjukdom, om Grimes eller Azambuja, som jag skrev om i förrförra inlägget, har rätt.

Problemet idag är framför allt när t.ex. vetenskapsjournalister och företrädare för hälsokampanjer (som ofta är knutna till intresseorganisationer för en specifik sjukdomsgrupp) förmedlar ett sammelsurium av olika modeller för orsaker till sjukdom. De pratar om hur många som drabbas eller dör av vad som beskrivs som en viss sjukdom, och hur den skall ”förebyggas”, på ett sätt som hör hemma inom mikrobmodellen, där typexemplet på prevention är vacciner som, i det mån de fungerar som avsett, effektivt förhindrar den som vaccinerar sig från att drabbas av sjukdomen. Detta samtidigt som de i realiteten använder sig av vävmodellen och hänvisar till riskfaktorer, som varken är specifika eller nödvändiga för det aktuella sjukdomsutfallet.

Jag har berört denna problematik när jag diskuterat svårigheten att kommunicera vetenskapliga resultat där utfallsmåttet är i form av hazardkvoter, t.ex. den 2 augusti i år. Det gäller framför allt att hålla isär hazardkvoter från riskkvoter över obestämd tid, speciellt när hazardkvoterna berör en begränsad del av åldersspannet (vilket typiskt är fallet i epidemiologiska studier). Det kan exemplifieras med kvinnor och män: kvinnor har i alla åldersgrupper där det går att skapa tillförlitlig statistik lägre hazards för cirkulationsdödlighet än män, men de har något högre livstidssannolikhet.

Ett annat exempel är variationer i cirkulationsdödlighet mellan de svenska länen. Sedan lång tid tillbaka finns ett mönster där befolkningen i vissa svenska län, bl.a. i Norrland, har haft kortare livslängd än övriga Sverige, och detta har framför allt drivits av skillnader i dödstal i olika cirkulationssjukdomar, som kranskärlssjukdom. En rapport från dåvarande Folkhälsoinstitutet 2004 visar på ett samband med regionala variationer i matvanor: ”lågdödlighetslän” som Stockholm, Uppsala, Kronoberg, Östergötland och Västra Götaland utmärker sig generellt genom hög konsumtion av grönsaker och låg konsumtion av kött- och mjölkprodukter och matfett (Baltzer och Melinder 2004). Bland ”högdödlighetslänen” finns Dalarna, Västernorrland och Värmland, som tvärtom ratar grönsaker och fisk men konsumerar mycket kött- och mjölkprodukter och matfett samt Norr- och Västerbotten och Kalmar, som uppvisar ett liknande mönster, bortsett från att de är mer förtjusta i fisk.

Kartogrammen nedan¹ visar dels standardiserade dödstal (enligt 2000 års svenska befolkning) i cirkulationssjukdom före 80 års ålder, dels andelen dödsfall i alla åldersgrupper som tillskrevs dessa diagnoser i Sveriges landsting 2013. Jag har valt att använda unionen av ICD-10 I00–I99 och F01 (vaskulär demens) som definition av cirkulationssjukdom. Kartogrammen är baserade på shapefiler från Valmyndigheten (2014) och dödsorsaksdata från Socialstyrelsen (2014) och konstruerade med hjälp av Bivand och Lewin-Koh (2014), med en metod inspirerad av Inkpen (2014).

Kartogrammen visar dels åldersstandardiserade dödstal i åldrarna 0–79 år, dels andelen dödsfall i alla åldersgrupper i cirkulationssjukdom bland kvinnor och män i Sveriges landsting 2013. Se huvudtext för förklaring.

Det finns som synes betydande variationer i fråga om standardiserade dödstal. De län som har högst dödstal ligger ungefär dubbelt så högt som de som har lägst. Speciellt bland männen består också det etablerade mönstret, där Norrland, Dalarna och Värmland har relativt höga dödstal. Kanske har det i viss mån att göra med variationer i matvanor, som Baltzer och Melinder (2004) var inne på, fast psykosociala faktorer (relaterade till t.ex. utbildning och arbetslöshet), tillgång till sjukvård och kanske förekomst av kroniska infektioner kan också tänkas spela in. Om vi däremot ser till andelen dödsfall är mönstret annorlunda. Variationsområdet är förhållandevis litet (35,7–44,2 procent bland kvinnor och 35,2–40,7 procent bland män). Dessutom finns, speciellt bland kvinnorna, snarast en tendens till att länen i södra Sverige har högst andel. Exempelvis ligger Kronoberg högt, samtidigt som det är ett av de län i Sverige som har högst livslängd och delar av länet har diskuterats som ett svenskt exempel på en s.k. blå zon med ovanligt långlivade och vitala människor (Ennart 2012). Som jag diskuterade den 3 augusti 2012 och 22 augusti 2013 verkar det som om variationen i andelen cirkulationsdödsfall är starkt relaterad till varierande benägenhet att rapportera demens (där de flesta fallen inte specifikt anges som vaskulära) som dödsorsak bland äldre människor.

Den amerikanske epidemiologen Reuel A. Stallones publicerade 1980 en artikel om epidemiologins historia och dess möjligheter till framtida utveckling (Stallones 1980). Han skiljer mellan olika slags modeller för sjukdomars orsaker. I äldre tider var det frågan om ”ogynnsam miljö”, som kunde uppfattas i kosmiska, astrologiska eller teologiska termer, något som inte gav upphov till effektiva metoder för att förebygga sjukdomar. Genom mikrobiologins utveckling blev den förhärskande modellen under en tid att sjukdomar individuerades efter mikroorganismer, där en mikroorganism var nödvändig orsak till en specifik sjukdom. Stallones påpekar att epidemiologerna snart förstod att skillnader i exponering för patogena mikroorganismer inte kunde förklara alla skillnader i sjuklighet: variationer i individuell mottaglighet var en lika viktig faktor. Samtidigt har modellen fortsatt att användas för nyupptäckta infektioner, som AIDS, SARS och ebola.

Stallones diskuterar också vad som kan ses som den motsatta ytterligheten i förhållande till den ovan beskrivna mikrobmodellen för infektioner: ”web of causation”-modellen, där man arbetar med ett kluster av variabler (s.k. riskfaktorer) mer eller mindre starkt korrelerade med en sjukdom, utan att det behöver definieras vare sig någon gemensam slutlig mekanism som leder fram till sjukdomen eller någon specifik agent som är nödvändig för att sjukdomen skall uppkomma. Modellen har blivit dominerande i epidemiologiska studier av kroniska, åldersrelaterade sjukdomar, och Stallones säger att epidemiologerna inte hade mycket att välja på om de skulle studera sådana sjukdomar, som inte hade någon känd nödvändig orsak. Han menar att multipel regression kan ses som en matematisk formulering av denna vävmodell, och han beskriver hur denna typ av statistisk analys snabbt ökat i popularitet bland epidemiologer efter att den använts i rapporter om kranskärlssjukdom från Framinghamstudien, som publicerades 1967.

Det tycks mig som om vävmodellen fortfarande ligger till grund för det mesta av den epidemiologisk forskning som får uppmärksamhet i media, även om analysmetoderna förfinats och forskarna fått tillgång till större datamängder under de senaste decennierna. En effekt av modellen är att gränsdragningen mellan olika sjukdomar i viss mån blir vag: sjukdomarna individueras inte längre efter nödvändiga orsaker och olika sjukdomar har ofta gemensamma riskfaktorer. Det kan då verka godtyckligt att diskutera en sjukdom men inte sådana som är närliggande med avseende på riskfaktorer. Låt oss införa en symmetrisk och reflexiv relation \(A\sim B\), som innebär att sjukdomarna \(A\) och \(B\) är ”i hög grad epidemiologiskt likartade”. Om \(A\sim B\) gäller, är det ändamålsenligt att i folkhälsosammanhang diskutera sjukdomarna som grupp, alltså unionen \(A\cup B\), snarare än att diskutera dem individuellt.

Det kan t.ex. hävdas att \(\sim\)-relationen råder mellan akut hjärtinfarkt (\(\text{AMI}\)) och andra typer av kranskärlssjukdom/ischemisk hjärtsjukdom (\(\text{IHD}\)). Vi bör då fokusera på förebyggande av dödlighet i kranskärlssjukdom snarare än bara akut hjärtinfarkt. I populära sammanhang kan vi välja att använda ordet ”hjärtinfarkt” för att referera till hela \(\text{IHD}\)-gruppen, eftersom det är ett uttryck som torde vara välkänt hos allmänheten. Men \(\text{IHD}\) inkluderar även hjärtsvikt, arytmier och liknande som beror på rubbad blodförsörjning till hjärtat genom t.ex. ateroskleros. I officiell statistik över t.ex. dödsorsaker finns många fall av sådana ”funktionella hjärtsjukdomar” som rapporteras utan angiven orsak, fast vi kan anta att ateroskleros spelar en viktig roll för många av dessa, samtidigt som \(\text{IHD}\) på motsatt sätt kan överrapporteras som orsak till hjärtsjukdomar som beror på andra faktorer. Är det inte i så fall godtyckligt att betrakta \(\text{IHD}\), när vi kan betrakta hjärtsjukdom generellt (\(\text{HD}\))? I amerikanska diskussioner är ”heart disease” en vanlig avgränsning. Men använder vi oss av denna kategori har vi fört samman tillstånd med mycket olika etiologi – ateroskleros, högt blodtryck, infektioner etc. – där vissa kanske har mer gemensamt med tillstånd i andra kategorier, som olika typer av slaganfall, än med varandra. Är då inte det rimligaste att behandla hela cirkulationskapitlet i ICD-10 (\(\text{Cirk}\))?

Vi har fått fyra undergrupper – \(\text{AMI}\), \(\text{IHD}\setminus \text{AMI}\), \(\text{HD}\setminus \text{IHD}\) och \(\text{Cirk}\setminus\text{HD}\) – vars union är hela kapitlet \(\text{Cirk}\), och som alla är relaterade till varandra via det logiker kallar den transitiva avslutningen \(\sim^+\) av relationen \(\sim\), där \(A\sim^+B\) intuitivt innebär att \(A\) och \(B\) är sammankopplade genom en kedja av \(\sim\)-relationer (som relationen ”finns en flygförbindelse mellan två ställen, eventuellt med ett eller flera byten” är relaterad till ”finns en direkt flygförbindelse mellan två ställen” (Wikipedia 2014)).

Det är mot bakgrund av detta vi bör se sådant som det jag exemplifierade i förra inlägget, att DN:s medicinreporter hävdar att ”[n]ästan fyra av tio svenskar dör av hjärtinfarkt” (Bratt 2014) utan att många verkar höja på ögonbrynen, när nära 40 procent av de svenskar som avlidit de senaste åren haft någon typ diagnos i \(\text{Cirk}\) som underliggande dödsorsak och det 2013 var mindre än en femtedel av dessa \(\text{Cirk}\)-dödsfall som utgjordes av just \(\text{AMI}\) (Socialstyrelsen 2014). Den förvirring jag behandlade i det allra första inlägget som jag publicerade på min Bloggerblogg den 2 februari 2008, i en tv-serie relaterad till kampanjer kring hjärtsjukdomar (eller hur-vi-nu-kategoriserar-det) hos kvinnor, är av samma typ. Jag var sedan, senast den 25 juni 2013, också kritisk mot de aktuella kampanjerna därför att de utgick från enkäter som ansågs visa på folks ”okunskap”, där tolkningen av svaren inte tagit någon hänsyn till den i viss mån godtyckliga uppdelningen i olika dödsorsaker.¹ Jag skrev en litet längre uppsats om dessa enkäter, som jag skickade till tidskriften Folkvett: de ansåg dock att den var för lång och inte tillräckligt populärvetenskaplig för att publiceras där. Just nu ser jag inte heller något större behov att driva frågan vidare, eftersom kampanjerna inte längre tycks väcka någon medial uppmärksamhet, i alla fall inte i Sverige.

Vad som verkar klart är att även en avgränsning till \(\text{Cirk}\) kan te sig godtycklig. Vi vet att många av diagnoserna i kapitlet är nära relaterade till tillstånd som räknas till andra kapitel – diabetes, demens, lung- och njursjukdomar etc. Som jag visade på här den 23 december förra året (baserat på data från USA) gäller det att en betydande andel av de som har en diagnos från i stort sett vilket ICD-kapitel som helst som underliggande dödsorsak har någon \(\text{Cirk}\)-diagnos rapporterad på dödsorsaksintyget. Kanske kommer en rimlig tolkning av relationen \(\sim\) att innebära att \(\sim^+\) blir vad som kallas starkt sammanhängande i mängden av dödsorsaker, vilket tillsammans med relationens symmetri innebär att \(A\sim^+B\) gäller för vilka dödsorsaker \(A\) och \(B\) som helst: alla dödsorsaker ingår då i ekvivalensklassen \([\text{AMI}]_{\sim^+}\) för akut hjärtinfarkt.

Det finns en tydlig spänning mellan modellen med en väv av orsaker och idén med en uppdelning i distinkta underliggande dödsorsaker, som etablerades under en tid när den enkla modellen med specifika mikrober som orsaker till sjukdomar var dominerande. Len Syme, en sociologiskt orienterad epidemiolog som citeras i (Stallones 1980), hävdar i en intervju från 2013 att fokuseringen på sjukdomar är en brist i forskningsfältet där han arbetar (We Are Public Health Project 2013). Han intresserar sig för psykosociala riskfaktorer och nedsatt immunförsvar, och det orsakar inte en sjukdom utan ökar snarare risken för alla sjukdomar. ”Once you pick a disease, you’ve lost the power of the approach”, hävdar han.

År 2012 publicerade den engelske läkaren David S. Grimes en artikel i QJM där han gör en överblick över sekulära trender för kranskärlssjukdom i framför allt Storbritannien (Grimes 2012). Han konstaterar att ”epidemin” av sjukdomen nu nästan har kommit till sitt slut. Utifrån rapporter med data fram till år 2007 gör han extrapoleringen att kranskärlssjukdom kommer att vara utdöd som dödsorsak i Storbritannien omkring 2013–16.

Detta ter sig nu som en något överoptimistisk förutsägelse. Enligt senaste data tillgängliga via (WHO 2014a) stod kranskärlssjukdom (ischemisk hjärtsjukdom, som är benämningen i WHO:s klassifikation, ICD-10 I20–I25) 2012 fortfarande för 10,3/15,6 procent av dödsfallen bland kvinnor/män i England och Wales. Enligt ett översiktsdiagram i (Grimes 2012) som visar utvecklingen av kranskärlsdödligheten från 1900 och framåt skulle den ha minskat med ca 80 procent bara från 1970 till 1990. Detta stämmer inte med officiell statistik över åldersspecifika dödstal, och jag misstänker att diagrammet blivit fel till följd av att Grimes kombinerat åldersstandardiserade dödstal från olika källor, som använt sig av olika standardbefolkningar och kanske inte heller täcker samma åldersgrupper.

Det är inte ofta jag stött på en artikel som på detta sätt underskattar kranskärlssjukdom som dödsorsak. Det förefaller mig vanligare att den överskattas, vilket ofta sker genom att olika epidemiologiska kategorier blandas samman, något jag skrivit om t.ex. den 27 juli 2012. Ett ganska färskt exempel är en DN-artikel från förra månaden, där skribenten Anna Bratt kritiserar kostråd om att minska på fett (Bratt 2014). I artikeln sägs att ”[n]ästan fyra av tio svenskar dör av hjärtinfarkt…WHO beräknar att varje år dör ungefär 17 miljoner människor av hjärtinfarkt”.

Den första siffran stämmer med andelen svenskar med någon form av sjukdom i cirkulationsorganen som underliggande dödsorsak – vilket inkluderar hjärtinfarkt, andra typer av kranskärlssjukdom, blodtryckssjukdom, kardiomyopati, funktionella hjärtdiagnoser (t.ex. arytmier och hjärtsvikt) utan angiven orsak, slaganfall, aortabråck, blodproppar i lungorna eller vensystemet etc. Även om det finns vissa gemensamma riskfaktorer för många av dessa tillstånd kan de visa på divergerande trender när det gäller skillnader i dödstal mellan t.ex. olika länder och tidsperioder och mellan köns- och ålderskategorier. År 2013 var ischemisk hjärtsjukdom dödsorsak hos 12,7/16,6 procent av kvinnorna/männen i Sverige. Knappt hälften av dessa fall utgjordes i sin tur av akut hjärtinfarkt (Socialstyrelsen 2014). De 17 miljonerna ligger också nära det uppskattade antalet dödsfall i cirkulationssjukdom världen över 2012 i (WHO 2014b). Av dessa dödsfall uppskattas 7 miljoner vara orsakade av ischemisk hjärtsjukdom.

Det har skett en dramatisk minskning av åldersspecifika dödstal i kranskärlssjukdom i Storbritannien, Sverige och andra rika länder de senaste decennierna, även om Grimes alltså överskattar minskningens storlek. Grimes argumenterar för att det också skedde en dramatisk ökning av dödstalen under första halvan av 1900-talet. Det rör sig inte bara om förändrad åldersstruktur i befolkningen, eftersom åldersspecifika dödstal ökade, och han förkastar också idén att det skulle vara en artefakt orsakad av ändrat sätt att rapportera dödsorsaker. Den 5 juli 2012 påtalade jag det skett en viss ökning av total cirkulationsdödlighet bland medelålders män i USA från 1920 till 1950, vilket också kan tala för att det handlade om en reell ökning och inte enbart om att kranskärlsdiagnoser oftare rapporterades på bekostnad av t.ex. mer ospecifika hjärtdiagnoser eller slaganfall.

Även om det finns en del som talar för att det ägt rum vad som kan betecknas som en epidemi av någon form av kranskärlssjukdom i västvärlden under 1900-talet, med först en kraftig ökning och sedan en kraftig minskning av dödstalen, förblir orsakerna till stor del höljda i dunkel. Grimes hävdar att traditionella riskfaktorer och tillgång till behandlingar inte räcker för att förklara upp- och nedgången och spekulerar i att det handlar om någon typ av kronisk infektion, och att nedgången kan förklaras av ökande immunitet i västerländska befolkningar, som med andra epidemier av infektioner. Många har diskuterat infektioner som orsak till olika typer av sjukdomar i hjärtat eller kärlsystemet. I en del fall är det okontroversiellt, som när det gäller reumatiska hjärtfel och kärlskador orsakade av syfilis. En insändare i QJM efter Grimes artikel påtalar att de sekulära trenderna för kranskärlssjukdom överlappar trenderna för sår i tolvfingertarmen, som visat sig vara orsakat av kronisk infektion med H. pylori (Harvey 2012).

Vissa före Grimes har också explicit lyft fram infektioner som en möjlig förklaring till sekulära trender i kranskärlssjukdom under 1900-talet, som James Le Fanu, en annan brittisk läkare, i boken (Fanu 2011) och Maria Inês Azambuja. Azambuja, vars idéer jag skrivit en del om tidigare, pekar specifikt ut spanska sjukans influensavirus och dess efterföljare som orsaken till kranskärlsepidemin, och hon skiljer också mellan två typer av kranskärlssjukdom. Den variant som är ansvarig för epidemin under årtiondena efter 1920 utmärks av att patienterna har höga kolesterolnivåer och yttrar sig ofta dramatiskt i plötsliga, stora infarkter. Därutöver finns en annan variant relaterad till fetma och diabetes, som har ett lugnare förlopp. Insjuknandet i den senare varianten kan enligt Azambuja ha ökat i västerländska befolkningar under de senaste decennierna, till följd av ”fetmaepidemin”, men den medför inte samma höga dödlighet som den förra varianten.

Grimes framhåller att kranskärlssjukdom är en specifik sjukdom och inte bara en ackumulering av riskfaktorer. Men kanske är det ett synsätt som det vore mer fruktbart att tillämpa på undergrupper av det som i officiell statistik benämns som ischemisk hjärtsjukdom.